專利名稱：：一種血竭分散片的制備及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本項發(fā)明涉及一種速效活血化瘀的藥物制劑及其制備，特別是一種以植物藥為主藥，加入必須的輔料制成的中藥速效制劑。
背景技術(shù)：
：心腦血管疾病一直以來都是威脅人類健康的大敵，在我國隨著物質(zhì)生活水平的逐年提高，生活方式的改變，以及我國逐漸步入老年社會，心腦血管疾患的威脅日益嚴(yán)重。來自流行病學(xué)的統(tǒng)計資料表明我國心腦血管疾病的患病率、發(fā)病率、死亡率30年來持續(xù)上升；全國已有腦中風(fēng)患者500-600萬人；每年新發(fā)病人數(shù)約為18-20萬；近年統(tǒng)計心腦血管病死亡人口占總死亡人數(shù)的60％；每年因心腦血管疾病死亡人數(shù)為200萬人；每年全國心腦血管病者死亡率約200/10萬，高于美、加、法、日等國。目前心腦血管疾病的治療藥物以西藥為主，但是隨著近年中藥研制力度的提高，也出現(xiàn)了一些療效確切的中藥品種，如銀杏葉提取物、三七皂苷等，與西藥品種相比，中藥具有作用緩和、副作用少，老年患者的耐受性好等優(yōu)點。中醫(yī)藥資源是祖先賦予我們的巨大寶庫，采用現(xiàn)代先進(jìn)技術(shù)對傳統(tǒng)醫(yī)藥開發(fā)符合現(xiàn)實和時代的要求。因此，為了更好的開發(fā)傳統(tǒng)中藥資源，采用現(xiàn)代技術(shù)對療效確切、安全性好的中藥品種進(jìn)行劑型改革，將會產(chǎn)生巨大的社會和經(jīng)濟(jì)意義。血竭具有活血散瘀、止痛、止血、生肌斂瘡等功效，主要用于外傷出血、潰瘍不斂、跌打損傷、瘀滯作痛等癥，為名貴中藥材之一。血竭藥材過去一直依賴進(jìn)口，其來源為棕櫚科植物麒麟竭Daemonoropsdraco果實及樹干中的樹脂，分布于印度洋東、西兩岸毗鄰熱帶地區(qū)。自1972年以來，隨著云南、廣西等地劍葉龍血樹血竭資源植物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)利用，結(jié)束了我國血竭完全依賴進(jìn)口的歷史。國產(chǎn)血竭的品名為“龍血竭”，系百合科龍血樹屬植物劍葉龍血樹Dracaenacochinchinensis、海南龍血樹Dracaenacombidiana的含脂木材經(jīng)提取得到的樹脂。研究表明國產(chǎn)龍血竭與進(jìn)口血竭在藥理和臨床療效上基本一致，可作為進(jìn)口血竭的代用品。目前臨床應(yīng)用的血竭的制劑有膠囊劑、散劑和普通片劑?，F(xiàn)代研究表明血竭的主要活性部位為乙酸乙酯可溶物，為低極性物質(zhì)，如劍葉龍血素A、劍葉龍血素B。眾所周知口服固體制劑進(jìn)入體內(nèi)后需要經(jīng)過崩解、溶出，才能夠吸收；對于疏水性藥物，由于溶解性的原因，生物利用度往往較低，極大的降低了藥物的治療效果。目前臨床常用龍血竭制劑由于生物利用度較低，其治療效果往往有限；此外，心腦血管疾病患者的治療一般需要藥物快速起效，普通主要制劑由于溶出慢、起效慢限制了使用。因此，開發(fā)速效血竭制劑將具有廣闊的應(yīng)用前景。分散片(dispersibletablets)是一種綜合了片劑和液體制劑的優(yōu)點新型制劑，與普通片劑相比，其生物利用度得到顯著提高，療效得到增強(qiáng)。根據(jù)血竭的理化性質(zhì)，結(jié)合分散片的制劑技術(shù)我們開發(fā)出了血竭分散片，與目前市場上的血竭制劑相比，血竭分散片具有崩解迅速，有效成分滲出快，生物利用度高，臨床療效更好等特點。
發(fā)明內(nèi)容本項發(fā)明針對現(xiàn)有血竭制劑的不足，提供一種技術(shù)方案克服現(xiàn)有血竭制劑的局限性，開發(fā)出一種吸收迅速、生物利用度高的血竭分散片。血竭分散片的制備通過下述技術(shù)方案予以實現(xiàn)。1、取血竭或血竭提取物，進(jìn)行微粉化處理。往血竭或血竭提取物當(dāng)中加入適量輔料，如甘露醇、乳糖或是表面活性劑十二烷基磺酸鈉；將上述主要和輔料加入球磨機(jī)或氣流粉碎機(jī)粉碎1-2小時，充分粉碎后，取出藥物過120-200目篩，得到微粉化血竭，備用。2、分散片處方篩選和制備工藝通過考察崩解時限、分散細(xì)度和溶出時限3個分散片質(zhì)控當(dāng)中關(guān)鍵項目，對血竭分散片制劑處方進(jìn)行優(yōu)選。崩解時限的測定參照《中華人民共和國藥典》2000年版二部附錄XA崩解時限檢查法，水溫20±1℃，血竭分散片崩解時限的要求為3min內(nèi)完全崩解；分散細(xì)度檢查取分散片2片，置水溫20±1℃的100mL水中，振搖，3min內(nèi)完全崩解并全部通過2號篩；溶出時限要求15min取樣測定，溶出限度為標(biāo)示量的75％；血竭分散片的溶出度測定參照中國藥典2000版二部溶出度測定第一法，溶出介質(zhì)為40％乙醇，溫度36.5-37.5℃，轉(zhuǎn)速100±5r/min，定時取樣，每次5mL，過濾，濾液在240nm處測定吸收度，由標(biāo)準(zhǔn)曲線求出溶出度。根據(jù)上述考察項目，經(jīng)過一系列的試制，篩選出了血竭分散片合適的制劑處方血竭分散片每片含血竭或血竭提取物50-600mg，其余為藥用輔料包括填充劑0-200mg、崩解劑10-200mg、黏合劑0-150mg、潤滑劑1-50mg、助流劑1-50mg；所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、淀粉中的一種或數(shù)種的混合物；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代-羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、十二烷基磺酸鈉、聚丙烯酸樹脂中的一種或數(shù)種的混合物；所述黏合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂、乙醇中的一種或數(shù)種混合物；所述潤滑劑和助流劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種或數(shù)種混合物。血竭分散片優(yōu)選制劑處方血竭或血竭提取物300gCMS-Na25g微晶纖維素100gL-HPC25g交聯(lián)CMC-Na25g5％PVPK30100g硬脂酸鎂3g微粉硅膠6g制成1000片血竭分散片的制備工藝為按照上述制劑處方，取經(jīng)微粉化處理后的血竭或血竭提取物，加入微晶纖維素、交聯(lián)CMC-Na、1/3處方量的CMS-Na置濕法混和制粒機(jī)中，混和2min，加入黏合劑5％PVPK30乙醇溶液，30目篩制粒，50-80℃干燥；干顆粒過20目篩整粒，往干燥顆粒當(dāng)中加入硬脂酸鎂和微粉硅膠，以及剩余2/3的CMS-Na，混勻，壓片，包裝，即得血竭分散片。血竭分散片具有崩解迅速，有效成分滲出快，生物利用度高，臨床療效更好等特點。通過比較血竭分散片與血竭的其他普通制劑的崩解時限、分散均勻度和體外溶出度，可以顯示出血竭分散片的優(yōu)勢所在以及血竭分散片的廣闊利用前景。(1)血竭分散片與血竭片、血竭膠囊劑(市售)崩解時限比較表1不同血竭制劑崩解時限比較表(2)分散均勻性比較根據(jù)分散細(xì)度檢查法，比較血竭分散片和血竭普通片劑和膠囊劑的表2不同血竭制劑分散均勻度比較表(3)血竭分散片與血竭片、血竭膠囊劑溶出度比較表3不同血竭制劑平均累計溶出百分率(％)比較表上述試驗數(shù)據(jù)表明血竭分散片在崩解時限、分散均勻性、溶出度方面均比普通片劑和膠囊劑顯著提高。由于藥物崩解、溶出是口服制劑的限速步驟，血竭分散片能夠迅速崩解成細(xì)小顆粒，其吸收加快，生物利用度顯著提高，療效得到改善；同時血竭分散片遇水可快速崩解形成均勻的混懸液，服用方便，可以吞服、咀嚼含吮或在水中分散后服用，具有速效、高效的特點，不僅可以滿足普通心腦血管疾病患者使用，而且特別適合吞服固體制劑困難的心腦血管疾患急性發(fā)作的患者使用，由此，血竭分散片將具有廣闊的應(yīng)用前景。對于血竭分散片的特點通過下述口服片劑進(jìn)入體內(nèi)后的吸收過程，可以進(jìn)一步加以詳細(xì)說明如上圖所述，與普通片劑相比較血竭分散片具有3個顯著的特點1、在血竭分散片當(dāng)中所加入的崩解劑與普通片劑相比，加入的崩解劑均是崩解作用較強(qiáng)的崩解劑，同時所加入崩解劑的量也比較多；2、在血竭分散片的制劑過程當(dāng)中，崩解劑的加入方式與普通片明顯不同，分散片制劑過程當(dāng)中崩解劑一般既內(nèi)加又外加，即崩解劑一部分在制粒前加入，一部分在制粒后加入，分散片的這種制劑過程能夠保障一次崩解和二次崩解均能迅速完成，2次崩解速度均顯著優(yōu)于普通片；3、血竭分散片在制劑過程之前，主藥均通過微粉化處理，藥物經(jīng)過微粉化處理后，在二次崩解后在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬镌?，由于?jīng)過微粉化處理，主藥顆粒顯著變小，表面積極大增加，溶出得到顯著改善；普通片缺乏微粉化處理過程，同時血竭活性物質(zhì)主要為疏水性成分，因此溶出較差。血竭分散片的生物利用度實驗血竭分散片的臨床療效可以通過生物利用度試驗或臨床試驗進(jìn)行驗證，由于全面的臨床試驗操作困難，劑型改進(jìn)一般是通過生物利用度試驗數(shù)據(jù)加以說明。眾所周知中藥由于活性物質(zhì)較多，含量少；進(jìn)行全面的生物利用度試驗即對每個有效物質(zhì)均進(jìn)行生物利用度研究幾乎不可能，因此只能選擇其中含量相對較高的物質(zhì)進(jìn)行生物利用度研究。綜合血竭的研究資料，龍血素A(loureirinA)和龍血素B(loureirinB)為血竭中的標(biāo)示性成分，含量相對較高且具有明確的生物活性，采用此2個物質(zhì)進(jìn)行生物利用度試驗可操作性較強(qiáng)。血竭分散片生物利用度試驗方案受試者20名健康男性志愿者，年齡23.3±0.6；體重64.3±7.2kg；受試者均接受體檢證實血尿常規(guī)、肝腎功能以及心電圖均無異常；試驗方案在隨機(jī)交叉試驗中，20名志愿者隨機(jī)進(jìn)入血竭膠囊組和血竭分散片組。每一受試者用250ml溫水送服血竭分散片3片或血竭膠囊3粒；血竭分散片和血竭膠囊的規(guī)格均為300mg，含有300mg血竭提取物，在300mg血竭提取物當(dāng)中分別含有1.3mg龍血素A和1.4mg龍血素B。分別在給藥前(0h)和給藥后15min、30min、1h、1.5h、2.0h、5h、12h、24h、48h、72h時取靜脈血3.5ml，收集于肝素化試管當(dāng)中，離心，取血漿置于-20℃環(huán)境待測。血藥濃度測定方法采用RP-HPLC法對龍血素A和龍血素B進(jìn)行測定；色譜柱C18柱(250mm×4.6mm，5μm)；流動相乙腈-1％冰醋酸(34.5∶65.5)流速為1.5ml/min；檢測波長280nm。根據(jù)對龍血素A和龍血素B計算出的血竭分散片及血竭膠囊的藥代動力學(xué)參數(shù)列于下表，NDST軟件方差分析和雙單側(cè)t檢驗結(jié)果表明兩種制劑的主要藥代動力學(xué)參數(shù)具有顯著性差異。表4以龍血素A和龍血素B計算得到的兩種制劑的主要藥代動力學(xué)參數(shù)從上表的藥代參數(shù)，我們可以看到血竭分散片的吸收速度明顯快于血竭膠囊，以龍血素A和龍血素B計的達(dá)峰時間(Tmax/h)依次為1.2h和1.3h，而膠囊劑的達(dá)峰時間則為2.5h、2.6h；同時血竭分散片的生物利用度明顯高于血竭膠囊，以龍血素A和龍血素B計的最高血藥濃度(Cmax/μg.L-1)依次為64.2和67.5，膠囊劑的對應(yīng)數(shù)據(jù)則為36.2和39.6；分散片的AUC0-72/g.h.L-1為4523.1和4732.5，而膠囊劑對應(yīng)的數(shù)值則為2987.2和3012.3?？傊?，與血竭膠囊劑相比血竭分散片的吸收速度明顯加快，生物利用度顯著提高。具體實施例方式例1、血竭分散片制劑處方血竭300gCMS-Na25g微晶纖維素100gL-HPC25g交聯(lián)CMC-Na25g微粉硅膠6g硬脂酸鎂4.5g80％乙醇適量制成1000片制法按照上述制劑處方稱取血竭，置于微粒球磨機(jī)中研磨2小時，取出過120目篩子，按照處方量稱取微晶纖維素、L-HPC、交聯(lián)CMC-Na，2/3處方量的CMS-Na，混和均勻；以95％乙醇制軟材，24目制粒，60℃烘干，整粒，加入剩余量的CMS-Na，及微粉硅膠和硬脂酸鎂，壓片即得。本品每片含血竭300mg，崩解時限、溶出時限及分散細(xì)度檢查均合格。例2、血竭分散片制劑處方血竭提取物50g低取代-羥丙基纖維素20g微晶纖維素100g乳糖100g5％PVPK30溶液100g滑石粉6g制成1000片制法取血竭加入5倍體積的乙醇，超聲提取，每次30min，提取2此，合并提取液，減壓回收，得到血竭提取物；按照上述制劑處方稱取血竭提取物和乳糖，置于氣流粉碎機(jī)中粉碎，過200目篩，加入微晶纖維素和低取代-羥丙基纖維素，混和均勻，以5％PVPK30乙醇溶液制軟材，過18目篩，60℃干燥，20目整粒，加入滑石粉，壓片即得。本品每片含血竭提取物50mg，崩解時限、溶出時限及分散細(xì)度檢查均合格。實施例3、血竭分散片制劑處方血竭600gCMS-Na45gPVPP90g微晶纖維素100g交聯(lián)CMC-Na25g95％適量微粉硅膠10g制成1000片制法參照處方，稱取血竭和交聯(lián)CMC-Na，置于微粒球磨機(jī)中研磨2小時，取出過120目篩子，稱取處方量的PVPP、微晶纖維素，置濕法混和制粒機(jī)中，混和2min，以95％乙醇制軟材，30目篩制粒，80℃干燥；干顆粒過20目篩整粒，往干燥顆粒當(dāng)中加入處方量的CMS-Na和微粉硅膠，壓片，包裝，即得血竭分散片。本品每片含血竭600mg，崩解時限、溶出時限及分散細(xì)度檢查均合格。例4、血竭分散片制劑處方血竭200g預(yù)膠化淀粉150gPVPP50g甘露醇50g交聯(lián)CMC-Na25g5％PVP150g硬脂酸鎂10g制成1000片制法按照上述制劑處方，稱取血竭和甘露醇，置于微粒球磨機(jī)中處理2小時，過120目篩，稱取處方量的預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)CMC-Na、1/2處方量的PVPP，混和均勻，以5％PVP乙醇液制軟材，過24目篩制粒，60℃干燥；20目篩整粒，往干顆粒當(dāng)中加入剩余的PVPP和硬脂酸鎂，壓片，即得血竭分散片。本品每片含血竭200mg，崩解時限、溶出時限及分散細(xì)度檢查均合格。例5、血竭分散片制劑處方血竭100g乳糖100g甘露醇100gPVPP35g交聯(lián)CMC-Na25g1％HPMC50g滑石粉50g制成1000片制法按照上述制劑處方，稱取血竭和乳糖，置于微粒球磨機(jī)中處理2小時，過120目篩，稱取處方量的甘露醇、1/2處方量的PVPP，混和均勻，以1％HPMC乙醇液制軟材，過24目篩制粒，60℃干燥；20目篩整粒，往干顆粒當(dāng)中加入剩余的PVPP和滑石粉，壓片，即得血竭分散片。本品每片含血竭100mg，崩解時限、溶出時限及分散細(xì)度檢查均合格。權(quán)利要求1.一種血竭分散片，其特征為每片含血竭或血竭提取物50-600mg，其余為藥用輔料包括填充劑0-200mg、崩解劑10-200mg、黏合劑0-150mg、潤滑劑1-50mg、助流劑1-50mg。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血竭分散片，所述填充劑為微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種的混合物；所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代-羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉、聚丙烯酸樹脂中的一種或幾種的混合物；所述黏合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂、乙醇、水中的一種或幾種混合物；所述潤滑劑和助流劑為微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種或幾種混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血竭分散片，其特征在于血竭的來源為棕櫚科植物麒麟竭的樹脂，百合科劍葉龍血樹的天然樹脂，海南龍血樹的天然樹脂。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述血竭分散片，所述血竭提取物指血竭以下述溶媒提取后得到的提取物，提取溶媒選自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙脂以及丙酮中的一種或幾種。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述血竭分散片的制備方法，其特征在于采用如下步驟制成(1)取血竭或血竭提取物加入適量水溶性輔料，輔料選自乳糖、甘露醇、十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉，進(jìn)行微粉化處理，備用；(2)稱取經(jīng)微粉化處理后的血竭或血竭提取物加入微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混和均勻；(3)加3％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇液制軟材，過18-22目篩子制粒；(4)50-80℃干燥，整粒；(5)向干燥顆粒當(dāng)中加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和其余輔料，混勻，壓片，包裝，即得血竭分散片。全文摘要本項發(fā)明公開一種速效血竭制劑的制備，采用現(xiàn)代先進(jìn)的制劑技術(shù)研制出血竭分散片。與現(xiàn)有血竭制劑(普通片劑、膠囊劑)相比，血竭分散片具有崩解迅速，有效成分滲出快，生物利用度高，臨床療效更好等特點；同時血竭分散片遇水可快速崩解形成均勻的混懸液，服用方便，可以吞服、咀嚼含吮或在水中分散后服用，具有速效、高效的特點，不僅可以滿足普通心腦血管疾病患者使用，而且特別適合吞服固體制劑困難的心腦血管疾患急性發(fā)作的患者使用，作為血竭制劑的換代產(chǎn)品，血竭分散片將具有廣闊的應(yīng)用前景。文檔編號A61P9/00GK1583140SQ200410046368公開日2005年2月23日申請日期2004年6月8日優(yōu)先權(quán)日2004年6月8日發(fā)明者胡少勇,袁解乾申請人:胡少勇,袁解乾