專(zhuān)利名稱(chēng)：苦參素滴丸及其制備方法
專(zhuān)利說(shuō)明苦參素滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及一種治療藥物及其制備方法，特別是苦參素滴丸及其制備方法?？鄥⑺亍?jiǎng)e名氧化苦參堿；英文名Oxymatrine，是從中藥苦豆子中提取的一種生物堿，是一目前臨床上常用的治療慢性乙型肝炎的藥物。該藥主要通過(guò)以下幾個(gè)方面發(fā)揮治療乙型肝炎作用。1)氧化苦參堿具有直接抗乙型肝炎病毒作用，可抑制2.2.15細(xì)胞分泌HBsAg和HBeAg，對(duì)HBsAg及HBeAg的抑制率分別達(dá)到96％及60％；可抑制乙肝病毒轉(zhuǎn)基因小鼠抗原的表達(dá)；2)氧化苦參堿能抑制膠原活動(dòng)度和防治肝纖維化；3)氧化苦參堿可阻斷肝細(xì)胞異常凋亡；4)氧化苦參堿對(duì)實(shí)驗(yàn)性小鼠肝衰竭具有保護(hù)作用。
該藥品臨床應(yīng)用取得了良好的效果，使HBeAg陰轉(zhuǎn)率44.4％，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率45.3％，與干擾素的作用相近。氧化苦參堿治療患者除注射部位輕度疼痛外，未見(jiàn)其他不良反應(yīng)，本組合并有白細(xì)胞及血小板降低的慢性乙肝患者，經(jīng)過(guò)氧化苦參堿治療后1/3患者白細(xì)胞和血小板恢復(fù)正常，或有不同程度提高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿治療組血清型膠原及型膠原及透明質(zhì)酸水平較治療前均有顯著下降，表明氧化苦參堿治療慢性肝炎時(shí)同時(shí)具有抑制膠原活動(dòng)度和肝纖維化作用。
目前臨床上使用的苦參素劑型是注射劑、片劑和膠囊，鑒于注射劑使用不方便、給藥時(shí)易于引起局部疼痛和出現(xiàn)急性毒性反應(yīng)，片劑及膠囊口服吸收較慢、不便于兒童吞服和老年人減量服用、生物利用度低等缺點(diǎn)，將其制成滴丸劑，以期達(dá)到提高生物利用度，更充分地發(fā)揮藥物療效，減少不良反應(yīng)，方便小兒吞服和老年人減量服用，便于攜帶，貯存，運(yùn)輸?shù)饶康摹１景l(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的苦參素滴丸及其制備方法。
可采取下述方法得到本發(fā)明所涉及的苦參素滴丸及其包衣制劑。
以苦參素為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，再經(jīng)過(guò)特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。具體如下(1)處方苦參素+基質(zhì)；中文名苦參素；別名氧化苦參堿；英文名Oxymatrine以下均稱(chēng)為苦參素基質(zhì)聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等材料中的任意一種或幾種相混合而成。
苦參素與基質(zhì)的比例為1∶1～8；外包衣采用目前常用方法，包括薄膜衣、腸溶衣、糖衣等(2)制備工藝具體實(shí)施步驟如下第一步 按照1∶1～8的比例，即取一份苦參素原料，與1份至8份的基質(zhì)相混合；基質(zhì)可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成。
第二步 采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；第三步 置入專(zhuān)用的滴丸機(jī)，如江蘇泰興第二制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的DW-35型滴丸機(jī)、天津河北工業(yè)大學(xué)機(jī)床廠生產(chǎn)的WD8-1型全自動(dòng)中藥滴丸機(jī)，也可用自制的滴丸機(jī)，保持溫度為70～120℃。
第四步 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣龋稳?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。
第五步 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥。
第六步 干燥后的滴丸，進(jìn)行包衣，以覆蓋其苦味。本發(fā)明所涉及的苦參素滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等基質(zhì)與苦參素原料藥制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與片劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，可不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過(guò)效應(yīng)，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。
1.與口服的片劑相比，本制劑不僅可口服，尚可舌下含服，這就克服了片劑起效緩慢、肝腸首過(guò)效應(yīng)、生物利用度低、胃腸道刺激癥狀等缺點(diǎn)。
與注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程，可有效地減少急性毒副作用發(fā)生，使用安全，作用持久、應(yīng)用范圍廣；同時(shí)注射液還容易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時(shí)也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重的缺點(diǎn)。
2.本滴丸制劑體積小、重量輕，更適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本制劑每個(gè)滴丸所含的藥物劑量準(zhǔn)確，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準(zhǔn)確地掌握用藥劑量。
4.制備本制劑-滴丸的生產(chǎn)工藝設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便；工序少、生產(chǎn)周期短、自動(dòng)化程度高、勞動(dòng)強(qiáng)度低、生產(chǎn)效率高；生產(chǎn)車(chē)間無(wú)粉塵、有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保；制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確，丸重差異較片劑??；生產(chǎn)成本低于同品種片劑的50％以下。
5.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無(wú)粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本制劑具有了三效(速效、高效、長(zhǎng)效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運(yùn)輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明所涉及的苦參素滴丸的制備工藝，一個(gè)具體實(shí)施方式
的實(shí)例如下第一步 按照1∶4的比例，即取一份苦參素與1.5份基質(zhì)相混合。本例中的基質(zhì)選用聚乙二醇4000+6000(1∶3)；第二步 采用電加熱的方式將混合物料加熱至熔融并攪拌均勻；第三步 置入自制的專(zhuān)用滴丸機(jī)，保持滴頭溫度為75℃(誤差＜2％)；第四步 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-5℃(誤差＜5％)的甲基硅油中；第五步 待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。實(shí)例一 選擇不同基質(zhì)進(jìn)行組方的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察主要原料苦參素與不同基質(zhì)進(jìn)行組方對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等一種或幾種基質(zhì)與苦參素相混合，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中的所給出的條件，即將原料分別與所選基質(zhì)以1∶3的比例混合均勻，采用電加熱的方式將各組配制好的原輔料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專(zhuān)用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到10個(gè)苦參素與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)，并得到10組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)附表一實(shí)例二 苦參素與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察主要原料與基質(zhì)的不同配比對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，以苦參素為原料，選擇聚乙二醇4000+6000(1∶3)作為基質(zhì)，分別以1∶1/1∶1.5/1∶2/1∶2.5/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例將苦參素與所選基質(zhì)混合均勻，其它均按照[具體實(shí)施方式
]中所給出的條件，即采用電加熱的方式將混合好的原輔料分別加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專(zhuān)用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；選擇甲基硅油作為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到10個(gè)不同配比的實(shí)驗(yàn)，并得到10組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)附表二實(shí)例三 制備過(guò)程中選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過(guò)程中選擇不同的滴頭溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，采用自制的專(zhuān)用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使分別保持在70℃，75℃，80℃，85℃，90℃，100℃，110℃，120℃(溫度誤差＜2％)，其它均按照[最佳實(shí)施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，與苦參素以1∶1.5的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，分別在前面所設(shè)計(jì)的溫度條件下，以甲基硅油為冷凝劑，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到不同的8個(gè)實(shí)驗(yàn)，并得到8組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)附表三實(shí)例四 制備過(guò)程中選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過(guò)程中選擇不同冷凝劑對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以液體石蠟、甲基硅油、植物油作為冷凝劑，其它均按照[最佳實(shí)施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，與苦參素以1∶1.5的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專(zhuān)用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)使冷凝劑的溫度保持在20→-5℃(誤差＜5％)，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)；并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)附表四
實(shí)例五 制備過(guò)程中選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察制備過(guò)程中選擇不同冷凝劑溫度對(duì)本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，調(diào)節(jié)滴丸機(jī)的制冷控制系統(tǒng)，使冷凝劑的溫度分別保持在20→-5℃，30→-10℃，40→-15℃(冷凝柱上部溫度20℃，下部溫度為-5℃；溫度誤差＜5％)，其它均按照[最佳實(shí)施方案]中的所給出的條件，基質(zhì)選用聚乙二醇4000+6000(1∶3)，與苦參素以1∶1.5的比例相混合，采用電加熱的方式將混合好的原輔料加熱至熔融狀態(tài)，采用自制的專(zhuān)用滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其滴頭溫度使保持在75℃(誤差＜2％)；以甲基硅油為冷凝劑，再按照前面[具體實(shí)施方式
]所給出的工藝分別進(jìn)行制備，可以得到3個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)；并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)附表五(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)實(shí)例六 成型干燥后的滴丸加做薄膜外包衣實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了覆蓋苦參素的苦味，在成型干燥后的苦參素滴丸表面加做薄膜外包衣。取羥甲基纖維素(HPMC)40克，加70％乙醇至1000ml溶解，將羥甲基纖維素溶液和成型干燥后的苦參素滴丸加到荸薺形包衣鍋上，調(diào)節(jié)包衣溫控至60C左右，進(jìn)行包衣。結(jié)果包衣后的苦參素滴丸衣膜清晰，無(wú)皺褶、開(kāi)裂等現(xiàn)象，服用時(shí)也無(wú)明顯的苦味。
表一 苦參素與不同基質(zhì)相混合的實(shí)驗(yàn)
由表二的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的基質(zhì)時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)影響較大，而溶散時(shí)限所受影響不等。
表二 苦參素與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)
由表一的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)原料與基質(zhì)的混合比例為1∶1.5時(shí)，圓整率指標(biāo)達(dá)到了較好的水平，而其它指標(biāo)所受影響較小。
表三 選擇不同滴頭溫度的實(shí)驗(yàn)
由表三的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的滴頭溫度時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異和硬度指標(biāo)影響較大，而對(duì)溶散時(shí)限無(wú)明顯影響。
表四 選擇不同冷凝劑的實(shí)驗(yàn)
由表四的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑時(shí)，對(duì)圓整率指標(biāo)影響較大，而對(duì)溶散時(shí)限、丸重差異和硬度等指標(biāo)無(wú)明顯影響。
表五 選擇不同冷凝劑溫度的實(shí)驗(yàn)
由表五的結(jié)果可以看到在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑溫度時(shí)，對(duì)圓整率指標(biāo)略有影響，而對(duì)溶散時(shí)限、丸重差異和硬度等指標(biāo)則無(wú)明顯影響。
權(quán)利要求
1.一種苦參素滴丸，其特征在于該滴丸是由苦參素與所選定的基質(zhì)以一定的比例相混合，再經(jīng)過(guò)特定的工藝制備而成；基質(zhì)可以用聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚等中的一種或幾種相混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參素滴丸，其特征在于苦參素與所述基質(zhì)的配比以重量份計(jì)為1∶1～8。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參素滴丸，其特征在于苦參素與所述基質(zhì)的配比更為優(yōu)選的范圍是1∶1.5～5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參素滴丸，其特征在于在前所述及的基質(zhì)中，更為優(yōu)選的是聚乙二醇4000～10000、聚氧乙烯單硬脂酸酯。
5.用于權(quán)利要求1所述苦參素滴丸的制備方法，其特征在于由以下幾個(gè)步驟構(gòu)成步驟一按照1∶(1～8)的比例，即取一份苦參素原料，與1份至8份的基質(zhì)相混合。基質(zhì)可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂以及聚醚等基質(zhì)中的任意一種或幾種相混合而成。步驟二采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻；步驟三置入專(zhuān)用的滴丸機(jī)，并調(diào)整滴頭溫度為70～120℃。步驟四選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴?0→-15℃的冷凝劑中；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種。步驟五待收縮成型，取出，去掉表面冷凝劑，干燥，包裝，即得。
6.按照權(quán)利要求5所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過(guò)程中滴丸機(jī)滴頭的溫度更優(yōu)選的范圍是80～100℃。
7.按照權(quán)利要求5所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過(guò)程中滴丸機(jī)滴頭的溫度最優(yōu)選的范圍是75～90℃。
8.按照權(quán)利要求5所述制備方法的步驟四，其特征在于滴制過(guò)程中冷凝液的最佳溫度范圍為20→-5℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參素滴丸，其特征在于干燥成形后的滴丸，進(jìn)行包衣，以覆蓋其苦味。
全文摘要
本發(fā)明是涉及一種治療藥物及其制備方法，特別是苦參素滴丸及其制備方法。本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且使用攜帶方便的苦參素滴丸及其制備方法。以苦參素為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚氧乙烯(40)單硬脂酸酯等基質(zhì)混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專(zhuān)用的滴丸機(jī)，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴入冷凝液中而成，然后制成包衣制劑?br> 文檔編號(hào)A61P31/00GK1640397SQ20041000105
公開(kāi)日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2004年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月18日
發(fā)明者劉鳳鳴, 曲韻智 申請(qǐng)人:北京億利高科生物工程技術(shù)研究所