專利名稱：止癢劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及預(yù)防或治療搔癢性癥狀用的藥劑(以下也稱為止癢劑)，具體涉及對(duì)于解除由特應(yīng)性癥狀而引起的搔癢感有效的止癢劑。
背景技術(shù)：
近年來，特應(yīng)性皮炎、特應(yīng)性結(jié)膜炎、老年性干皮癥等搔癢性癥狀的患者人數(shù)急劇增加。一般認(rèn)為這類疾患具有不明原因的劇烈的癢感，并且由于搔癢行為(撓癢行為)而引起粘膜或皮膚發(fā)炎，因此，要解除這些癥狀，非常重要的是要消除搔癢感。
過去，對(duì)于慢性皮炎，多使用外用類固醇劑、抗組胺劑、抗變應(yīng)性劑等藥劑。但是，類固醇劑，由于長期連續(xù)使用而引起副作用的原因，其使用受到限制，抗組胺劑、抗變應(yīng)性劑，在治療效果方面不能獲得十分滿意的結(jié)果。
過去對(duì)于止癢劑的評(píng)定，是把組胺、5-羥色胺等引發(fā)搔癢的物質(zhì)投與到動(dòng)物的皮膚內(nèi)，測定搔癢行為，但近年來有報(bào)導(dǎo)指出，由特應(yīng)性皮炎等搔癢癥狀而引起的發(fā)癢癥狀不是單純由肥大細(xì)胞放出的組胺等而引起的反應(yīng)(J.Dermatological Science 25，20-28，2001)。
因此，對(duì)于預(yù)防和治療特應(yīng)性皮炎等搔癢性癥狀，希望開發(fā)以新作用機(jī)理為基礎(chǔ)的止癢劑。
另一方面，有報(bào)告指出前列腺素類是引發(fā)搔癢的成分，但是作為止癢劑的使用卻是一無所知(J.Am.Acad.Dermatol.47，28-32，2002)。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的在于提供以新作用機(jī)理為基礎(chǔ)的預(yù)防或治療搔癢性癥狀用的藥劑，特別是提供預(yù)防或治療特應(yīng)性癥狀用的藥劑。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明者采用后面將要敘述的評(píng)定方法進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，某種前列腺素類具有優(yōu)異的止癢效果，特別是可以有效抑制伴隨特應(yīng)性癥狀而產(chǎn)生的搔癢感，完成了本發(fā)明。
也就是本發(fā)明的一個(gè)方案是提供預(yù)防或治療搔癢性癥狀用的藥劑，它是以式[1]所示的前列腺素衍生物，及其在制藥學(xué)上允許的鹽或其水合物作為有效成分， [式中，X1和X2是各自不同的基團(tuán)，表示氫原子、鹵原子或羥基，Y表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，Z表示化學(xué)式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q，(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t，(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q或(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’所示的基團(tuán)，式中，k表示1～4的整數(shù)，h表示0～4的整數(shù)，q表示1～4的整數(shù)，r表示0～4的整數(shù)，t表示0～2的整數(shù)，A和A’是相同的或不同的，表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或S(O)u(式中u表示0～2的整數(shù))，W1表示羥基、C1-10的烷氧基、C3-10的環(huán)烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，W2表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基、C3-10的環(huán)烷基、用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基或用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整數(shù))表示的基團(tuán)，W3表示氫原子或甲基，或者W3與W2和相鄰碳原子一起形成C3-10環(huán)烷基、m表示0或1]。
按照本發(fā)明的另一個(gè)方案，是提供預(yù)防或治療特應(yīng)性癥狀用的藥劑，它是以式[1]所示的前列腺素衍生物，及其可藥用鹽或其水合物作為有效成分， [式中，X1和X2是各自不同的，表示氫原子、鹵原子或羥基，Y表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，Z表示化學(xué)式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q，(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t，(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q或(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’所示的基團(tuán)，式中，k表示1～4的整數(shù)，h表示0～4的整數(shù)，q表示1～4的整數(shù)，r表示0～4的整數(shù)，t表示0～2的整數(shù)，A和A’是相同的或不同的，表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或S(O)u(式中u表示0～2的整數(shù))，W1表示羥基、C1-10的烷氧基、C3-10的環(huán)烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，W2表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基、C3-10的環(huán)烷基、用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基或用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整數(shù))表示的基團(tuán)，
W3表示氫原子或甲基，或者W3與W2和相鄰碳原子一起形成C3-10的環(huán)烷基、m表示0或1]。
如果按照本發(fā)明的又一個(gè)方案，是提供預(yù)防或治療搔癢性癥狀用，或預(yù)防或治療特應(yīng)性癥狀用的藥劑，它是以式[1]所示的前列腺素衍生物(其中，除7-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-[(1E，3S)-3-環(huán)己基-3-羥基-1-丙烯基]-3-羥基環(huán)戊基]-(5Z)-5-庚烯酸以外。)，及其可藥用鹽或其水合物作為有效成分。
如果按照本發(fā)明的又一個(gè)方案，是提供預(yù)防或治療搔癢性癥狀用，或預(yù)防或治療特應(yīng)性癥狀用的藥劑，其中，以式[1]中，X1為鹵原子，X2為羥基，Y為亞乙炔基的前列腺素衍生物，及其可藥用鹽或其水合物作為有效成分。
如果按照本發(fā)明的又一個(gè)方案，是提供預(yù)防或治療搔癢性癥狀用，或預(yù)防或治療特應(yīng)性癥狀用的藥劑，其中，以式[1]中，X1為鹵原子，X2為羥基，Y為亞乙烯基的前列腺素衍生物，及其可藥用鹽或其水合物作為有效成分。
如果按照本發(fā)明的又一個(gè)方案，是提供預(yù)防或治療搔癢性癥狀用，或預(yù)防或治療特應(yīng)性癥狀用的藥劑，其中，以式[1]中，W2表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基、C3-10的環(huán)烷基、用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基或用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整數(shù))表示的基團(tuán)，W3為氫原子或甲基的前列腺素衍生物，及其可藥用鹽或其水合物作為有效成分。
如果按照本發(fā)明的又一個(gè)方案，是提供預(yù)防或治療特應(yīng)性癥狀用的藥劑，其中，特應(yīng)性癥狀是特應(yīng)性皮炎或特應(yīng)性結(jié)膜炎。
如果按照本發(fā)明的又一個(gè)方案，是提供預(yù)防或治療上述搔癢性癥狀用，或預(yù)防或治療特應(yīng)性癥狀用的藥劑，其中，該藥劑是外用劑。
附圖的簡單說明

圖1表示投與藥物后4周目測觀察的皮炎癥狀(皮炎評(píng)分)的結(jié)果，圖中，Non表示無處理，EtOH表示乙醇，F(xiàn)K506表示tacrolimus。*表示p＜0.05。
圖2表示投與化合物No.3而產(chǎn)生的抑制自發(fā)搔癢行為的試驗(yàn)結(jié)果。
圖3表示投與化合物No.11而產(chǎn)生的抑制自發(fā)搔癢行為的試驗(yàn)結(jié)果。
圖4表示投與化合物No.12而產(chǎn)生的抑制自發(fā)搔癢行為的試驗(yàn)結(jié)果。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方案本發(fā)明者通過使用自然發(fā)生類似特應(yīng)性皮炎的皮膚疾患的NC/Nga小鼠，測定其搔癢行為，對(duì)各種藥劑對(duì)由自發(fā)癥狀引起的搔癢行為的止癢效果進(jìn)行了評(píng)定。
對(duì)涂敷藥劑前后24小時(shí)的各動(dòng)物個(gè)體的搔癢次數(shù)進(jìn)行比較研究可以確認(rèn)，使用式[1]所示的前列腺素類，具有優(yōu)異的效果。
以下對(duì)本發(fā)明的止癢劑進(jìn)行說明。
本發(fā)明的特征是以式[1]所示的前列腺素衍生物，及其可藥用鹽或其水合物作為有效成分。
式[1]中，所謂鹵原子的含意是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所謂亞乙烯基的含意是順式或反式的亞乙烯基。
所謂C1-10的烷氧基，表示碳原子數(shù)為1～10的直鏈狀或支鏈狀烷氧基，可以列舉如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、5-甲基己氧基、辛氧基、癸氧基等。
作為C3-10的環(huán)烷氧基的例子，可以列舉環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基、環(huán)壬氧基等。
作為芳氧基的例子，可以列舉苯氧基、溴苯氧基、氯苯氧基、甲苯氧基、異丙苯氧基、甲氧基苯氧基等。
作為芳烷氧基的例子，可以列舉芐氧基、溴芐氧基、氯芐氧基、硝基芐氧基、二硝基芐氧基、甲氧基芐氧基、苯乙基氧基、苯基丙氧基、苯基戊氧基等。
所謂C1-10的烷基，表示碳原子數(shù)為1～10的直鏈狀或支鏈狀烷基，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、異己基、庚基、辛基、癸基等。
所謂C2-10鏈烯基的含意是在碳原子數(shù)為2～10的直鏈狀或支鏈狀烷基的任意位置上具有1個(gè)、2個(gè)或以上的雙鍵的基團(tuán)，例如可以列舉乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、3-丁烯基、1，3-丁間二烯基、7-辛烯基等。
所謂C2-10炔基的含意是在碳原子數(shù)為2～10的直鏈狀或支鏈狀烷基的任意位置上具有1個(gè)、2個(gè)或以上的三鍵的基團(tuán)，例如可以列舉乙炔基、2-丙炔基、2-戊炔基、4-辛炔基等。
作為C3-10環(huán)烷基的例子除了環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)壬基等無取代的環(huán)烷基以外，還可以列舉4-氟環(huán)己基、4，4-二氟環(huán)己基、4-甲氧基環(huán)己基、2-甲基環(huán)己基、4-三氟甲基環(huán)己基等，具有1個(gè)或以上的鹵原子、C1-10的烷基、C1-10的烷氧基等取代基的環(huán)烷基。
作為用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5烷基的例子有環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)壬基丁基、4-氟環(huán)己基甲基等。
作為可藥用鹽，可以列舉與鈉、鉀等堿金屬的鹽，與鈣、鎂等堿土類金屬的鹽，與氨、甲基胺、二甲基胺、環(huán)戊基胺、芐基胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、單甲基單乙醇胺、氨基丁三醇、賴氨酸、三(羥甲基)氨基甲烷等的鹽。
當(dāng)Z為化學(xué)式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q時(shí)，優(yōu)選k+h+q＝3，進(jìn)一步優(yōu)選k＝1、h＝1、q＝1。
當(dāng)Z為化學(xué)式(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t時(shí)，優(yōu)選k+r+t＝2，進(jìn)一步優(yōu)選k＝1、r＝1、t＝0。
當(dāng)Z為化學(xué)式(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q時(shí)，優(yōu)選k+h+q＝4，進(jìn)一步優(yōu)選k＝1、h＝2、q＝1。
當(dāng)Z為化學(xué)式(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’時(shí)，優(yōu)選k+q＝5，進(jìn)一步優(yōu)選k＝2、q＝3。
作為本發(fā)明有效成分的前列腺素衍生物的一部分是以下專利中公開發(fā)表的已知化合物。WO94/02457、WO94/08959、WO95/18101、WO99/61029、WO99/61419、WO01/19790、US5807892、特表平2-502009號(hào)、特開平6-192218號(hào)、特開平7-242622號(hào)、特開平7-242623號(hào)、特開平7-233144號(hào)、特開平7-285929號(hào)、特開平8-208599號(hào)、特開平9-286775號(hào)、特開昭58-8059號(hào)、特表60-501813號(hào)、特表昭61-500787號(hào)、特開2000-95755號(hào)、特開2000-128858號(hào)、特開2000-273083號(hào)、特開2001-122786號(hào)、特開2001-89443號(hào)、特開2001-135944號(hào)、特開2001-151749號(hào)而且，下述結(jié)構(gòu)式表示的前列腺素衍生物可以通過反應(yīng)式1和2的制法制造。
(式中，X表示α或β取代的鹵原子，Y表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，R1表示C3-10的環(huán)烷基、用C1-4的直鏈或支鏈烷基取代的C3-10的環(huán)烷基、C4-13的環(huán)烷基烷基，R2表示用CO2R3所表示的基團(tuán)，R3表示氫原子、C1-4的直鏈或支鏈烷基或C2-4的直鏈或支鏈鏈烯基，n表示1～4的整數(shù)，p表示0、1或2。)
反應(yīng)式1
反應(yīng)式2
(反應(yīng)式中，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基，Y’表示亞乙基或亞乙烯基，R31表示C1-4的烷基或C2-4的鏈烯基，p1表示1或2，Z’表示鹵原子，X、Y、R1、n的含意與前面敘述的內(nèi)容相同。)如果對(duì)上述反應(yīng)式進(jìn)行說明，則(1)首先根據(jù)佐藤等的方法[J.Org.Chem.，第53卷，第5590頁(1988年)]，通過在已知式(II)的化合物中，使0.8～2.0當(dāng)量的式(III)或式(III’)所示化合物，于-78～30℃下，在惰性溶劑(例如，苯、甲苯、四氫呋喃、二乙基醚、二氯甲烷、n-己烷等)中反應(yīng)，得到式(IV)的立體有擇化合物。這時(shí)，為了得到Y(jié)為亞乙基或亞乙烯基的化合物(即Y為Y’的化合物)，使用式(III’)的化合物，在-78～0℃下進(jìn)行反應(yīng)；為了得到Y(jié)為亞乙炔基的化合物，則使用式(III)的化合物，在0～30℃下進(jìn)行反應(yīng)。
(2)通過使式(IV)的化合物與1～6當(dāng)量的式(V)所示化合物，根據(jù)需要可以使用自由基發(fā)生劑(例如偶氮二異丁腈、偶氮二環(huán)己腈、過氧化苯甲酰、三乙基甲硼烷等)0.05～2當(dāng)量，根據(jù)需要還可以使用自由基性還原劑(例如，氫化三丁基錫、氫化三苯基錫、氫化二丁基錫、氫化二苯基錫等)1～5當(dāng)量，在有機(jī)溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯、n-己烷、n-戊烷、丙酮等)中，于-78～100℃下進(jìn)行反應(yīng)，得到式(VI)的化合物。此外，有時(shí)還可以使用堿(例如三乙基胺、二異丙基胺、吡啶、二甲基苯胺等有機(jī)胺，聚乙烯基吡咯烷酮、二異丙基氨基甲基-聚苯乙烯、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯等堿性樹脂)0.05～2當(dāng)量，在有機(jī)溶劑(例如苯、甲苯、二甲苯、n-己烷、n-戊烷、丙酮等)中，于-78～100℃下進(jìn)行反應(yīng)，得到式(VI)的化合物。
(3)使式(VI)的化合物與硼氫化鉀、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三仲丁基硼氫化鋰、氫化二異丁基鋁-BHT(2，6-二-叔丁基-p-甲酚)等還原劑0.5～5當(dāng)量，在有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃、二乙基醚、乙醇、甲醇、甲苯等)中，于-78～40℃的條件下反應(yīng)得到式(VII)和式(VII’)的化合物。這些式(VII)和式(VII’)化合物可以通過柱色譜法等一般使用的分離方法進(jìn)行精制。
(4)使式(VII)(或式(VII’))的化合物和如甲磺酰氯或p-甲苯磺酰氯1～6當(dāng)量，在吡啶等適當(dāng)?shù)娜軇┲?，根?jù)需要還可以在0.8～6當(dāng)量的4-二甲基氨基吡啶存在的條件下，于-20～40℃，進(jìn)行甲磺?；蚣妆交酋；?，再用四-n-丁基氯化銨1～16當(dāng)量，進(jìn)行氯化得到式(VIII)(或式(VIII’))的化合物(X為氯原子)。這時(shí)還可以采用一般方法，進(jìn)行溴化、氟化。例如溴化可以通過使用1～10當(dāng)量的四溴化碳，在三苯膦1～10當(dāng)量和吡啶1～10當(dāng)量存在的條件下，在乙腈中進(jìn)行反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。氟化例如可以通過使二乙基氨基硫三氟化物(DAST)5～20當(dāng)量在二氯甲烷中反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。
(5)使式(VIII)(或式(VIII’))的化合物，在適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C(jī)溶劑(例如，四氫呋喃、二乙基醚等)中，與堿(例如n-丁基鋰等烷基鋰等)在-78℃～室溫下反應(yīng)后，通過使式(IX)的化合物在-78～40℃下反應(yīng)，得到式(Xa)(或式(Xa’))的化合物，還可以通過使用二氧化碳替代式(IX)進(jìn)行反應(yīng)，得到式(XI)(或式(XI’))的化合物。
(6)使用氫氟酸、吡啶鎓多(氫氟化物)、鹽酸等在普通條件下，在甲醇、乙醇、乙腈，或者是它們的混合溶劑，或者是其與水的混合溶劑中，對(duì)式(Xa)(或式(Xa’))的化合物脫掉羥基保護(hù)基叔丁基二甲基甲硅烷基，可以得到本發(fā)明的式(Ia)(或(Ia’))的PG衍生物。
(7)通過在磷酸緩沖液、tris-HCl緩沖液等緩沖液中，根據(jù)需要還可以使用有機(jī)溶劑(丙酮、甲醇、乙醇等與水混合的溶劑)，使式(Ia)(或式(Ia’))的化合物與酶發(fā)生反應(yīng)，引起水解，可以得到本發(fā)明要求的PG衍生物式(Ib)(或式(Ib’))。作為酶可以使用微生物產(chǎn)生的酶(例如，屬于念珠菌屬、假單胞菌屬微生物產(chǎn)生的酶)、從動(dòng)物臟器調(diào)制的酶(例如用豬的肝臟和豬的胰臟調(diào)制的酶)等，市場上出售的酶的具體例子有脂肪酶VII(シグマ公司制造，來源于念珠菌屬微生物)、脂肪酶AY(天野制藥制造，來源于念珠菌屬微生物)、脂肪酶PS(天野制藥制造，來源于假單胞菌屬微生物)、脂肪酶MF(天野制藥制造，來源于假單胞菌屬微生物)、PLE(シグマ公司制造，從豬的肝臟調(diào)制)、脂肪酶II(シグマ公司制造，從豬的胰臟調(diào)制)、脂蛋白脂肪酶(東京化成工業(yè)制造，從豬的胰臟調(diào)制)等。
酶的使用量，可以根據(jù)酶的效價(jià)和底物[式(Ia)(或式Ia’)化合物]的量進(jìn)行適當(dāng)選擇，通常是底物的0.1～20倍重量份。反應(yīng)溫度為25～50℃，優(yōu)選為30～40℃。
此外還可以通過使用堿，在一般水解使用的溶劑中對(duì)式(Ia)(或式(Ia’))的化合物進(jìn)行水解，得到本發(fā)明要求的PG衍生物式(Ib)(或式(Ib’))。這時(shí)作為所用的堿，可以列舉氫氧化鋰、碳酸鉀等；作為溶劑，可以列舉乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、水或它們的混合溶劑。
此外采用與上述(6)同樣的操作，對(duì)式(XI)(或式(XI’))的化合物進(jìn)行脫保護(hù)，也可以得到本發(fā)明要求的PG衍生物，式(Ib)(或式Ib’)。
(8)使用偏高碘酸鈉、過氧化氫、過醋酸、m-氯過安息香酸、叔丁基過氧化氫等氧化劑，在二乙基醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、水或它們的混合溶劑中，在-20～50℃，使式(Ia)(或式(Ia’))的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到本發(fā)明要求的式(Ic)(或式(Ic’))的PG衍生物。
(9)通過采用與上述(7)同樣的操作，對(duì)式(Ic)(或式(Ic’))化合物進(jìn)行水解，可以得到本發(fā)明要求的式(Id)(或式(Id’))的PG衍生物。而且，通過使用與上述(8)同樣的操作，對(duì)式(Ib)(或式(Ib’))進(jìn)行氧化，也可以得到本發(fā)明要求的式(Id)(或式(Id’))PG衍生物。
作為本發(fā)明要求的具有代表性的式[1]化合物可以列舉下述化合物。
表1


E-CH＝CH反式亞乙烯基Z-CH＝CH順式亞乙烯基cyc6環(huán)己基表2


Z-CH＝CH順式亞乙烯基E-CH＝CH反式亞乙烯基cyc6環(huán)己基Me-cyc62-甲基環(huán)己基cyc5m環(huán)戊基甲基表3


cyc6環(huán)己基diF-cyc6二氟環(huán)己基CF3-cyc64-三氟甲基環(huán)己基表4


E-CH＝CH反式亞乙烯基cyc6環(huán)己基本發(fā)明的止癢劑，只要是可以減輕或解除搔癢感的止癢劑，則沒有特別限定，特別對(duì)由特應(yīng)性而引起的搔癢是有效的。從這點(diǎn)考慮，本發(fā)明的止癢劑包括預(yù)防或治療特應(yīng)性癥狀用的藥劑。
本發(fā)明中，所謂的“搔癢性癥狀”是指在皮膚和粘膜上具有的局部以至擴(kuò)散性的搔癢和與此相關(guān)的炎癥的癥狀。例如，疥癬、蕁麻疹、濕疹、干皮癥(老年性干皮癥、皮脂缺乏性濕疹等)、干癬、皮膚搔癢癥和癢疹。
本發(fā)明中，所謂“特應(yīng)性癥狀”是指在皮膚和粘膜上具有的由特應(yīng)性引起的局部以至擴(kuò)散性搔癢和與此相關(guān)的炎癥的癥狀，也就是由特應(yīng)性而引起的搔癢性癥狀(包括神經(jīng)性搔癢癥)。例如，特應(yīng)性皮炎和特應(yīng)性結(jié)膜炎。
本發(fā)明中所謂的“特應(yīng)性皮炎”是指以加重與緩解的反復(fù)、并有搔癢癥狀的濕疹為主要病癥的疾患，在特應(yīng)性素因的個(gè)體上，容易發(fā)生該疾患。
本發(fā)明的止癢劑可以通過經(jīng)口、非經(jīng)口、或局部投與的任何一種方法投與。
本發(fā)明止癢劑中有效成分的投與量可以視患者的體重、年齡、性別等不同而適當(dāng)增減，通常一次投與量為1ng～10mg，優(yōu)選0.1～100μg，一日投與1次至數(shù)次。
本發(fā)明止癢劑可以在有效成分當(dāng)中，使用通常藥物配制中采用的載體、賦形劑、以及其它添加劑作為藥物組合物進(jìn)行調(diào)制。
作為制劑用的載體和賦形劑，可以列舉水、乙醇、乳糖、微晶纖維素、液體石蠟、硬化油、蜂蠟、角鯊?fù)?、硬脂醇、乙二醇等以及其它的常用載體和賦形劑。
作為添加劑可以列舉分解劑(淀粉等)、粘合劑(羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素)、潤滑劑(滑石、硬脂酸甘油酯等)、抗氧化劑、防腐劑(對(duì)羥基苯甲酸酯類等)、涂敷劑(明膠、羥丙基纖維素等)、著色料、增香添味劑、美白劑(鞣花酸鈉等)、表面活性劑(脂肪酸脫水山梨糖醇酯等)、增塑劑、保濕劑(甘油、丙二醇、聚乙二醇、透明質(zhì)酸等)等常用的成分。
本發(fā)明止癢劑可以是片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊制劑、液劑、凝膠劑、硬膏劑、軟膏劑、乳膏劑、泥罨劑、氣溶膠劑等劑型，以內(nèi)服劑、注射劑、外用劑(滴鼻劑、滴眼劑)等劑型投與。
作為優(yōu)選劑型，從能直接投與患部投與容易、以及降低對(duì)全身產(chǎn)生副作用的可能性等角度考慮，可以列舉外用劑。
這里所說的“外用劑”，可以列舉外用液劑、氣溶膠劑、外用粉劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、硬膏劑、泥罨劑等等。
以下通過下述實(shí)施例和試驗(yàn)例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明的情況，但本發(fā)明并不受這些實(shí)施例和試驗(yàn)例的限定。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以以本發(fā)明所述內(nèi)容為基礎(chǔ)進(jìn)行各種變更和修改，但是這些變更和修改也包括在本發(fā)明之內(nèi)。
此外，只要沒有事先說明，藥劑濃度(％)的含意是w/v％(重量/體積％)。
實(shí)施例1對(duì)下述成分進(jìn)行稱量并均勻混合后，添加下述容量的純水和乙醇得到1000ml的液劑。
化合物No.70.1g乙醇 200ml純水 800ml實(shí)施例2把下述各成分混合并使其均勻乳化，再加入香料得到500g的乳膏劑。
化合物No.30.5g馬來酸吡氯芐氧胺 5g鞣花酸鈉 5g透明質(zhì)酸鈉3g甲基對(duì)羥基苯甲酸酯2g純水 218.5g液體石蠟(#70) 50g角鯊?fù)?00g十六醇十八醇混合物60g蜂蠟 20g單硬脂酸甘油酯15g
單月桂酸脫水山梨糖醇酯 20g丙基對(duì)羥基苯甲酸酯 1g試驗(yàn)例1對(duì)NC小鼠自發(fā)搔癢行為的作用(實(shí)驗(yàn)方法)在體重約30g、大約20周齡的患有特應(yīng)性皮炎的NC/Nga小鼠(供貨自SLC)的雙爪中植入磁鐵，使用搔癢測定裝置(Neuroscience公司制造小鼠一有動(dòng)作，磁鐵也隨之移動(dòng)，線圈中產(chǎn)生電流。并且電流隨磁鐵的移動(dòng)發(fā)生變化，檢測該變化進(jìn)行測定和分析)，通過其磁力感應(yīng)，測定爪的動(dòng)作。在搔癢行為中，把搔癢1.5秒或以上的行為定為搔癢行為，連續(xù)測定其次數(shù)。由于搔癢行為是有晝夜節(jié)奏的，所以從測試前一天開始，測定24小時(shí)各動(dòng)物個(gè)體的晝夜搔癢節(jié)奏，然后再將溶解于100％乙醇中的各藥物，以0.2ml/小鼠的比例涂敷到小鼠的背部皮膚上。測定隨后24小時(shí)的搔癢行為，對(duì)藥物投與前后的搔癢行為次數(shù)進(jìn)行比較。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是通過藥物涂敷前后24小時(shí)的總搔癢次數(shù)計(jì)算出搔癢抑制率。顯著性檢驗(yàn)是對(duì)涂敷每種藥物濃度的組群中每個(gè)動(dòng)物在藥物涂敷前后的搔癢次數(shù)，使用相應(yīng)的配對(duì)t-試驗(yàn)進(jìn)行處理。
搔癢抑制率(％)＝(涂敷前的搔癢次數(shù)-涂敷后的搔癢次數(shù))×100/涂敷前的搔癢次數(shù)(實(shí)驗(yàn)結(jié)果)試驗(yàn)所用化合物的結(jié)構(gòu)如下，把試驗(yàn)結(jié)果出示在表5中。
化合物No.6 化會(huì)物No.25 化合物No.7 化合物No.32 化合物No.15
表5

*P＜0.05、**P＜0.01試驗(yàn)例2對(duì)于NC小鼠皮炎癥模型的作用為了采用基于本領(lǐng)域人員己知的方法(參照J(rèn)pn.J.Pharmacol.76，175-183(1988)Jun Hiroi等，Effects of TacrolimusHydrate(FK-506)Ointment on Spontaneous Dermatitis in NC/NgsMice)的方法，確認(rèn)止癢效果，進(jìn)行了以下試驗(yàn)。
(實(shí)驗(yàn)方法)動(dòng)物從日本SLC購入4周齡的SPF NC小鼠(雄性)，購入后馬上將其與患有皮炎癥的雄性NC小鼠(20周齡以上)在以下狀態(tài)下一起飼養(yǎng)2周，誘發(fā)其搔癢行為。把有皮炎癥的小鼠和沒有皮炎癥的小鼠，在放有鋸末的籠(34×17×39cm)中一起飼養(yǎng)，每個(gè)籠子中各有4只患有皮炎的小鼠和沒有皮炎癥狀的小鼠。于設(shè)定為下述條件的動(dòng)物舍內(nèi)飼養(yǎng)，室溫23±3℃，濕度55±15％，照明12小時(shí)(am7:00-pm7:00)。
一起飼養(yǎng)2周后，取出購入的小鼠，在其它籠子中進(jìn)行飼養(yǎng)，一個(gè)籠子養(yǎng)8只小鼠，飼養(yǎng)約14周。在即將開始涂敷藥劑之前把小鼠分開，使各個(gè)籠子中的皮炎癥評(píng)分是相等的，并且使每個(gè)籠子中有4只小鼠。
使用購入的Tacrolimus(藤澤藥品工業(yè))。
藥物投與在和患有皮炎癥的NC小鼠一起飼養(yǎng)而誘發(fā)皮炎癥的20周齡的NC小鼠的背部皮膚上，用Eppendorf移液管施用100％乙醇、溶解于100％乙醇中的化合物No.7(0.01％)，tacrolimus(0.1％)，各自200μl，每周涂敷7次，共涂敷4周。對(duì)無處理組群不進(jìn)行任何處理。各組群中，每組群用8只小鼠進(jìn)行試驗(yàn)，觀察皮炎的癥狀。
皮炎評(píng)分1次/周，觀察和測定皮炎的癥狀。
對(duì)毛的光滑度、脫毛、出血、痂皮形成4項(xiàng)目分別進(jìn)行評(píng)分，無癥狀0，輕度1，中度2，重度3(最低總和為0，最高總和為12)。
(實(shí)驗(yàn)結(jié)果)把對(duì)皮炎癥狀觀察的結(jié)果出示在圖1中。
可以確認(rèn)，在投與tacrolimus和化合物No.7的投與組群中，與投與溶劑的組群相比具有有效抑制皮炎評(píng)分的作用。
試驗(yàn)例3對(duì)NC小鼠自發(fā)搔癢行為的作用(實(shí)驗(yàn)方法)在體重約30g、大約20周齡的患有特應(yīng)性皮炎的NC/Nga小鼠(供貨自SLC)的雙爪中植入磁鐵，使用搔癢測定裝置(Neuroscience公司制造)，通過其磁力感應(yīng)，測定爪的動(dòng)作。在搔癢行為中，把搔癢1.5秒或以上的行為定為搔癢行為，連續(xù)測定其次數(shù)。由于搔癢行為是有晝夜節(jié)奏的，所以從測試前一天開始，測定24小時(shí)各動(dòng)物個(gè)體的晝夜搔癢節(jié)奏，然后再將溶解于100％乙醇中的化合物3(0.1％)，化合物11(0.1％)和化合物12(0.1％)，以0.2ml/小鼠的比例，涂敷在小鼠的背部皮膚上。測定其后24小時(shí)的搔癢行為，對(duì)藥物投與前后的搔癢行為次數(shù)進(jìn)行比較。各化合物的結(jié)構(gòu)如下所示，把化合物投與前后的自發(fā)搔癢行為隨時(shí)間的變化情況和24小時(shí)的總自發(fā)搔癢行為出示在圖2～4中。顯著性檢驗(yàn)是對(duì)涂敷每種藥物濃度的組群中每個(gè)動(dòng)物在藥物涂敷前后的搔癢次數(shù)，使用相應(yīng)的配對(duì)t-試驗(yàn)進(jìn)行處理。
化合物No.3 化合物No.12 化合物No.11產(chǎn)業(yè)上的實(shí)用性通過本發(fā)明可以降低引起皮炎的搔癢行為，所以可以提供能預(yù)防或改善特應(yīng)性皮炎，特應(yīng)性結(jié)膜炎、疥癬、蕁麻疹和干皮癥等皮炎的藥劑。
權(quán)利要求
1.預(yù)防或治療搔癢性癥狀用的藥劑，它是以式[1]所示的前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物作為有效成分， 式中，X1和X2是各自不同的，表示氫原子、鹵原子或羥基，Y表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，Z表示化學(xué)式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q，(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t，(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q或(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’所表示的基團(tuán)，式中，k表示1～4的整數(shù)，h表示0～4的整數(shù)，q表示1～4的整數(shù)，r表示0～4的整數(shù)，t表示0～2的整數(shù)，A和A’是相同的或不同的，表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整數(shù))，W1表示羥基、C1-10的烷氧基、C3-10的環(huán)烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，W2表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基、C3-10的環(huán)烷基、用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基或用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整數(shù))所示的基團(tuán)，W3表示氫原子或甲基，或者W3與W2和相鄰碳原子一起形成C3-10的環(huán)烷基，m表示0或1。
2.預(yù)防或治療特應(yīng)性癥狀用的藥劑，它是以式[1]所示的前列腺素衍生物，其可藥用鹽或其水合物作為有效成分， 式中，X1和X2是各自不同的，表示氫原子、鹵原子或羥基，Y表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，Z表示化學(xué)式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q，(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t，(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q或(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’所示的基團(tuán)，式中，k表示1～4的整數(shù)，h表示0～4的整數(shù)，q表示1～4的整數(shù)，r表示0～4的整數(shù)，t表示0～2的整數(shù)，A和A’是相同的或不同的，表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整數(shù))，W1表示羥基、C1-10的烷氧基、C3-10的環(huán)烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，W2表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基、C3-10的環(huán)烷基、用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基或用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整數(shù))所示的基團(tuán)，W3表示氫原子或甲基，或者W3與W2和相鄰碳原子一起形成C3-10的環(huán)烷基，m表示0或1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的藥劑，其中，以式[1]所示的前列腺素衍生物(其中，除7-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-[(1E，3S)-3-環(huán)己基-3-羥基-1-丙烯基]-3-羥基環(huán)戊基]-(5Z)-5-庚烯酸以外。)、其可藥用鹽或其水合物作為有效成分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的藥劑，以式[1]中，Z為化學(xué)式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q[式中，k表示1～4的整數(shù)，h表示0～4的整數(shù)，q表示1～4的整數(shù)，A表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，B表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整數(shù))]所示的基團(tuán)的前列腺素衍生物，其可藥用鹽或其水合物作為有效成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4中所述的藥劑，以式[1]中，Z為化學(xué)式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q(式中，k、h和q為k+h+q＝3)所示的基團(tuán)的前列腺素衍生物，其可藥用鹽或其水合物作為有效成分。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～3任意一項(xiàng)中所述的藥劑，以式[1]中，Z為化學(xué)式(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t[式中，k表示1～4的整數(shù)，r表示0～4的整數(shù)，t表示1～4的整數(shù)，A和A’是相同的或不同的，表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基]的前列腺素衍生物，其可藥用鹽或其水合物作為有效成分。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中所述的藥劑，以式[1]中，Z為化學(xué)式(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t(式中，k、r和t為k+r+t＝2)所示的基團(tuán)的前列腺素衍生物，其可藥用鹽或其水合物作為有效成分。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的藥劑，以式[1]中，Z為化學(xué)式(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q[式中，k表示1～4的整數(shù)，h表示0～4的整數(shù)，q表示1～4的整數(shù)，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整數(shù))]所示的基團(tuán)的前列腺素衍生物，其可藥用鹽或其水合物作為有效成分。
9.根據(jù)權(quán)利要求8中所述的藥劑，以式[1]中，Z為化學(xué)式(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q(式中，k、h和q為k+h+q＝4)所示的基團(tuán)的前列腺素衍生物，其可藥用鹽或其水合物作為有效成分。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2中所述的藥劑，以式[1]中，Z為化學(xué)式(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’[式中，k表示1～4的整數(shù)，q表示1～4的整數(shù)，A’表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，B’表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整數(shù))]所示的基團(tuán)的前列腺素衍生物，其可藥用鹽或其水合物作為有效成分。
11.根據(jù)權(quán)利要求10中所述的藥劑，以式[1]中，Z為化學(xué)式(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’(式中所示的k和q為k+q＝5)所示的基團(tuán)的前列腺素衍生物，其可藥用鹽或其水合物作為有效成分。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11任意一項(xiàng)中所述的藥劑，以式[1]所示前列腺素衍生物、其可藥用鹽或其水合物作為有效成分，其中，在式[1]中，X1為鹵原子、X2為羥基、Y為亞乙炔基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～11任意一項(xiàng)中所述的藥劑，以式[1]所示前列腺素衍生物，其可藥用鹽或其水合物作為有效成分，其中，在式[1]中，X1為鹵原子、X2為羥基、Y為亞乙烯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～13任意一項(xiàng)中所述的藥劑，以式[1]所示前列腺素衍生物，其可藥用鹽或其水合物作為有效成分，其中，在式[1]中，W2表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基、C3-10的環(huán)烷基、用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基或者是用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整數(shù))所示的基團(tuán)，W3表示氫原子或甲基。
15.根據(jù)權(quán)利要求2～14任意一項(xiàng)中所述的藥劑，其中，特應(yīng)性癥狀為特應(yīng)性皮炎或特應(yīng)性結(jié)膜炎。
16.根據(jù)權(quán)利要求1～15任意一項(xiàng)中所述的藥劑，其中，它是外用劑。
17.預(yù)防或治療搔癢癥狀的方法，它包括對(duì)哺乳動(dòng)物投與對(duì)預(yù)防或治療癥狀有效量的式[1]所示前列腺素衍生物，其可藥用鹽或其水合物， 式中，X1和X2是各自不同的，表示氫原子、鹵原子或羥基，Y表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，Z表示化學(xué)式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q，(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t，(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q或(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’所表示的基團(tuán)，式中，k表示1～4的整數(shù)，h表示0～4的整數(shù)，q表示1～4的整數(shù)，r表示0～4的整數(shù)，t表示0～2的整數(shù)，A和A’是相同的或不同的，表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整數(shù))，W1表示羥基、C1-10的烷氧基、C3-10的環(huán)烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，W2表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基、C3-10的環(huán)烷基、用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基或用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整數(shù))所示的基團(tuán)，W3表示氫原子或甲基，或者W3與W2和相鄰碳原子一起形成C3-10的環(huán)烷基，m表示0或1。
18.預(yù)防或治療特應(yīng)性癥狀的方法，它包括對(duì)哺乳動(dòng)物投與對(duì)預(yù)防或治療癥狀有效量的式[1]所示前列腺素衍生物，其可藥用鹽或其水合物， 式中，X1和X2是各自不同的，表示氫原子、鹵原子或羥基，Y表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，Z表示化學(xué)式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q，(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t，(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q或(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’所表示的基團(tuán)，式中，k表示1～4的整數(shù)，h表示0～4的整數(shù)，q表示1～4的整數(shù)，r表示0～4的整數(shù)，t表示0～2的整數(shù)，A和A’是相同的或不同的，表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整數(shù))，W1表示羥基、C1-10的烷氧基、C3-10的環(huán)烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，W2表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基、C3-10的環(huán)烷基、用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基或用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整數(shù))所示的基團(tuán)，W3表示氫原子或甲基，或者W3與W2和相鄰碳原子一起形成C3-10的環(huán)烷基，m表示0或1。
19.式[1]所示前列腺素衍生物(其中，除7-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-[(1E，3S)-3-環(huán)己基-3-羥基-1-丙烯基]-3-羥基環(huán)戊基]-(5Z)-5-庚烯酸以外。)、其可藥用鹽或其水合物在制造預(yù)防或治療搔癢癥狀用藥劑中的用途， 式中，X1和X2是各自不同的，表示氫原子、鹵原子或羥基，Y表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，Z表示化學(xué)式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q，(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t，(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q或(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’所表示的基團(tuán)，式中，k表示1～4的整數(shù)，h表示0～4的整數(shù)，q表示1～4的整數(shù)，r表示0～4的整數(shù)，t表示0～2的整數(shù)，A和A’是相同的或不同的，表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整數(shù))，W1表示羥基、C1-10的烷氧基、C3-10的環(huán)烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，W2表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基、C3-10的環(huán)烷基、用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基或用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整數(shù))所示的基團(tuán)，W3表示氫原子或甲基，或者W3與W2和相鄰碳原子一起形成C3-10的環(huán)烷基，m表示0或1。
20.式[1]所示前列腺素衍生物(其中，除7-[(1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-[(1E，3S)-3-環(huán)己基-3-羥基-1-丙烯基]-3-羥基環(huán)戊基]-(5Z)-5-庚烯酸以外。)、其可藥用鹽或其水合物在制造預(yù)防或治療特應(yīng)性癥狀用藥劑中的用途， 式中，X1和X2是各自不同的，表示氫原子、鹵原子或羥基，Y表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，Z表示化學(xué)式(CH2)kA(CH2)hB(CH2)q，(CH2)kA(CH2)rA’(CH2)t，(CH2)kB(CH2)hB’(CH2)q或(CH2)k-1B’(CH2)q-1A’所表示的基團(tuán)，式中，k表示1～4的整數(shù)，h表示0～4的整數(shù)，q表示1～4的整數(shù)，r表示0～4的整數(shù)，t表示0～2的整數(shù)，A和A’是相同的或不同的，表示亞乙基、亞乙烯基或亞乙炔基，B和B’是相同的或不同的，表示氧原子或式S(O)u(式中u表示0～2的整數(shù))，W1表示羥基、C1-10的烷氧基、C3-10的環(huán)烷氧基、芳氧基或芳烷氧基，W2表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基、C3-10的環(huán)烷基、用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基或式 (式中，W4表示C1-10的烷基、C2-10的鏈烯基、C2-10的炔基或用C3-10環(huán)烷基取代的C1-5的烷基、v表示0～4的整數(shù))所示的基團(tuán)，W3表示氫原子或甲基，或者W3與W2和相鄰碳原子一起形成C3-10的環(huán)烷基，m表示0或1。
全文摘要
以式[1]所示前列腺素衍生物，其可藥用鹽或其水合物作為有效成分的預(yù)防或治療搔癢性癥狀用的藥劑，式中，X
文檔編號(hào)A61P17/02GK1620297SQ0380173
公開日2005年5月25日 申請(qǐng)日期2003年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月9日
發(fā)明者佐藤史衛(wèi), 新井嚴(yán), 高野憲一, 田名見亨, 八木慎 申請(qǐng)人:大正制藥株式會(huì)社, 佐藤史衛(wèi)