專(zhuān)利名稱：低劑量膽堿酯酶抑制劑在制備治療胃腸動(dòng)力障礙引起的消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及低劑量膽堿酯酶抑制劑的新的應(yīng)用，具體地涉及低劑量膽堿酯酶抑制劑在胃腸動(dòng)力障礙引起的消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
胃腸正常的蠕動(dòng)對(duì)于完成其食物的機(jī)械、化學(xué)消化和吸收等具有重要作用。當(dāng)胃腸動(dòng)力發(fā)生障礙時(shí)，就會(huì)引起胃腸運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)。臨床上的胃動(dòng)力障礙性疾病有功能性消化不良、胃食管反流病、胃痙攣、假性腸梗阻和腸易激綜合征等。臨床上治療這類(lèi)疾病多采用促動(dòng)力藥物來(lái)增強(qiáng)胃腸神經(jīng)肌肉的張力，從而解除異常癥狀。目前臨床常見(jiàn)的胃腸動(dòng)力藥有西沙必利、嗎丁啉(多潘立酮)、胃復(fù)安(甲氧氯普胺)、紅霉素等。
西沙必利是一種新型的胃腸促動(dòng)藥，也是唯一的全胃腸促動(dòng)藥。西沙必利作用于膽堿能中間神經(jīng)元及肌間神經(jīng)叢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的5-羥色胺受體，引起肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿釋放增加，增強(qiáng)胃腸推動(dòng)力。因?yàn)?-羥色胺分布于全胃腸，所以西沙必利對(duì)整個(gè)胃腸道都有促動(dòng)力作用。臨床研究證明，西沙必利對(duì)絕大多數(shù)胃痙攣、胃食管反流病、功能性消化不良有良好療效，是第一個(gè)治療反流性食管炎的有效藥物，同時(shí)還被證明是治療假性腸梗阻唯一有效的促動(dòng)力藥。目前發(fā)現(xiàn)其臨床不良反應(yīng)比胃復(fù)安、嗎丁啉等都少，僅有稀便和腹瀉。因此，西沙必利一度成為治療胃腸動(dòng)力障礙性疾病的首選藥物。但因西沙必利(cisapride，Prepulsid)伴有嚴(yán)重的心臟不良反應(yīng)，從2000年7月14日在美國(guó)停用，加拿大于2000年8月7日停用，2000年7月28日起在英國(guó)被吊銷(xiāo)執(zhí)照。歐盟成員國(guó)權(quán)衡利弊后各自表明態(tài)度，法國(guó)限定了其適應(yīng)證，但仍允許在市場(chǎng)上銷(xiāo)售。其他成員國(guó)則考慮采用其中的一種方式。在日本，其應(yīng)用也受到嚴(yán)格限制。
嗎丁啉是一種較強(qiáng)的多巴胺受體拮抗劑，是目前臨床應(yīng)用較多的促胃動(dòng)力藥。該藥通過(guò)增加縱行平滑肌收縮頻率和振幅，協(xié)調(diào)幽門(mén)和十二指腸的動(dòng)力活動(dòng)，改善胃排空機(jī)能。臨床上主要用于治療胃痙攣、功能性消化不良及各種原因引起的惡心、嘔吐。但對(duì)胃食管反流病無(wú)效。該藥具有錐體外系癥狀、增加催乳素分泌、溢乳和男性乳房發(fā)育等不良反應(yīng)。因此，其使用也受到一定的限制。
胃復(fù)安該藥是一種多巴胺受體阻滯劑，增加腸肌叢乙酰膽堿的釋放，產(chǎn)生膽堿樣作用，加強(qiáng)胃及上部腸段的運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)小腸蠕動(dòng)和排空，松弛幽門(mén)竇和十二指腸冠，從而提高食物通過(guò)率。臨床上用于治療胃食管反流病，改善突發(fā)性胃痙攣的胃排空機(jī)能，對(duì)功能性消化不良也有一定療效。胃復(fù)安有一定的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為帕金森綜合征，有焦慮、激動(dòng)、運(yùn)動(dòng)性不安、發(fā)音困難、共濟(jì)失調(diào)或嗜睡、倦怠，頭暈等癥狀；還可引起女性乳腺瘤、溢乳，男性患者出現(xiàn)女性化乳房。這些不良反應(yīng)的存在影響了胃復(fù)安在臨床上的廣泛應(yīng)用。此外，胃復(fù)安不宜與氯丙嗪、奮乃靜等吩噻嗪類(lèi)藥物，阿托品、顛茄等抗膽堿藥和西咪替丁等藥物聯(lián)用。即使臨床需要，在服藥時(shí)間上至少需要間隔1小時(shí)以上。
紅霉素是大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，多作為抗菌藥物使用。該藥有惡心、嘔吐、腹瀉等副作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生這類(lèi)副作用的原因在于紅霉素是分布于平滑肌細(xì)胞的胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，對(duì)胃及十二指腸有強(qiáng)烈的促動(dòng)效能，可引起強(qiáng)烈和高振幅的胃竇和十二指腸的不規(guī)則收縮。由于它的臨床療效仍需進(jìn)一步加深了解故目前僅把紅霉素用于對(duì)其他胃動(dòng)力藥無(wú)效的胃痙攣的治療。
綜上所述，現(xiàn)有的胃腸動(dòng)力藥物均存在一定的缺陷，理想的胃腸動(dòng)力藥應(yīng)能糾正與癥狀有關(guān)的動(dòng)力異常并恢復(fù)正常的運(yùn)動(dòng)功能，而不產(chǎn)生系統(tǒng)不良反應(yīng)。但目前市場(chǎng)上尚缺乏能全面調(diào)節(jié)所有臨床癥狀的動(dòng)力藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了低劑量的膽堿酯酶抑制劑在胃腸動(dòng)力障礙引起的消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供的低劑量膽堿酯酶抑制劑可以是式I或其鹽、式II或其鹽、石杉?jí)A甲、他克林(tacrine)、多奈哌齊(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)或加蘭他敏(galantamine)中的一種； 式I 式II其中，式I中R1、R2、R3可以是烷基、羥基、甲酸酯基或氨甲酸酯基，式I鹽可以是與鹵素(F、Cl、Br或I)或-CH3SO4所成的鹽；式II中R1、R2、R3、R4可以是烷基、羥基、甲酸酯基或氨甲酸酯基，式II鹽可以是與鹵素(F、Cl、Br或I)或-CH3SO4所成的鹽。
本發(fā)明所述的低劑量膽堿酯酶抑制劑優(yōu)選為式I或式II所示的藥物，更優(yōu)選為溴吡斯的明和溴新斯的明，再優(yōu)選為溴吡斯的明。
乙酰膽堿(Ach)是神經(jīng)系統(tǒng)的重要遞質(zhì)，與膽堿能受體作用發(fā)揮生理效應(yīng)。小劑量即可明顯興奮M膽堿受體，劑量大時(shí)激動(dòng)N受體。M受體興奮，消化系統(tǒng)可出現(xiàn)消化腺分泌、胃腸平滑肌收縮及運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)等。
乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AchE，EC3.1.1.7)是一類(lèi)催化?；憠A水解的酶，其生理功能主要是催化水解Ach。
膽堿酯酶抑制劑(抗膽堿酯酶藥)抑制AChE對(duì)Ach的水解，從而增強(qiáng)了ACh對(duì)膽堿受體的作用，實(shí)現(xiàn)了治療目的。
臨床上以往使用的膽堿酯酶抑制劑主要用于重癥肌無(wú)力、手術(shù)后腹氣脹和尿潴留、去極化肌松藥過(guò)量引起的肌松、青光眼等的治療，近年證明其用于老年性癡呆具有很好的效果。膽堿酯酶抑制劑通過(guò)抑制AChE對(duì)Ach的降解，提高了以上疾病病理狀態(tài)下降低的膽堿系統(tǒng)功能，從而發(fā)揮了較好的治療作用。但由于膽堿酯酶抑制劑的使用劑量較大，因此使用中存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，中樞表現(xiàn)為頭暈、記憶障礙、惡夢(mèng)、睡眠質(zhì)量下降等；外周則主要表現(xiàn)為多汗、流涎、惡心、嘔吐、腹疼、腹瀉等。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)，即惡心、嘔吐、腹疼、腹瀉等[上海三維制藥有限公司，溴吡斯的明片(滬衛(wèi)藥準(zhǔn)字1995第002044號(hào))說(shuō)明書(shū)；軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所研制，中美竹林安特制藥有限公司生產(chǎn)哈伯因(94)衛(wèi)藥準(zhǔn)字X-152號(hào)，片劑說(shuō)明書(shū)]。
本發(fā)明人通過(guò)大量的動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給予動(dòng)物低于臨床治療重癥肌無(wú)力、手術(shù)后腹氣脹和尿潴留、去極化肌松藥過(guò)量引起的肌松、老年性癡呆使用劑量的膽堿酯酶抑制劑，可明顯促進(jìn)胃排空、小腸及大腸的蠕動(dòng)，即有較明顯的胃腸動(dòng)力作用。
本發(fā)明人經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)成人給予低劑量的膽堿酯酶抑制劑，如溴吡斯的明(小于60mg)、溴新斯的明(小于15mg)、石杉?jí)A甲(小于50μg)、加蘭他敏(galantamine小于10mg)，明顯促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)，而無(wú)明顯不良反應(yīng)。
基于以上發(fā)現(xiàn)，將膽堿酯酶抑制劑制備成小規(guī)格制劑，如溴吡斯的明小于60mg、溴新斯的明小于15mg、石杉?jí)A甲小于50μg、他克林tacrine小于10mg、多奈哌齊donepezil小于5mg、利斯的明rivastigmine小于2mg、加蘭他敏galantamine小于10mg，小劑量給藥用于胃腸動(dòng)力障礙引起的消化系統(tǒng)疾病的治療，將為病人提供新的治療藥物，與已有胃腸動(dòng)力藥物比較，不良反應(yīng)將明顯減少。
膽堿酯酶抑制劑用于胃腸動(dòng)力障礙引起的消化系統(tǒng)疾病的治療時(shí)，中樞作用將成為副作用，因此，優(yōu)選不易進(jìn)入中樞的膽堿酯酶抑制劑用于胃腸動(dòng)力障礙引起的消化系統(tǒng)疾病的治療，其中優(yōu)選式I或式II所示的藥物，更優(yōu)選為溴吡斯的明和溴新斯的明，再優(yōu)選為溴吡斯的明。
溴吡斯的明用于胃腸動(dòng)力障礙引起的消化系統(tǒng)疾病的治療時(shí)的劑量為1-60mg，優(yōu)選為2-30mg，更優(yōu)選2-10mg。
溴新斯的明用于胃腸動(dòng)力障礙引起的消化道系統(tǒng)疾病的治療時(shí)的劑量為0.1-15mg，優(yōu)選為1-10mg，更優(yōu)選為1-5mg。
石杉?jí)A甲用于胃腸動(dòng)力障礙引起的消化道系統(tǒng)疾病的治療時(shí)的劑量為1-50μg，優(yōu)選1-25μg，更優(yōu)選5-25μg。
多奈哌齊用于胃腸動(dòng)力障礙引起的消化道系統(tǒng)疾病的治療時(shí)的劑量為0.1-5mg，優(yōu)選為0.1-2mg，更優(yōu)選0.1-1mg。
利斯的明用于胃腸動(dòng)力障礙引起的消化道系統(tǒng)疾病的治療時(shí)的劑量為0.1-2mg，優(yōu)選為0.1-1mg，更優(yōu)選0.1-0.5mg。
加蘭他敏用于胃腸動(dòng)力障礙引起的消化道系統(tǒng)疾病的治療時(shí)的劑量為0.1-10mg，優(yōu)選為0.1-5mg，更優(yōu)選為0.5-2.5mg，再優(yōu)選1-2mg。
膽堿酯酶抑制劑用于胃腸動(dòng)力障礙引起的消化系統(tǒng)疾病的治療時(shí)的劑型可以是口服制劑，如片劑、膠囊、顆粒劑，口腔含片，也可以是皮膚外用制劑，如凝膠、貼片等，還可以是肛門(mén)給藥的栓劑等，但并不限于此。
具體實(shí)施例方式
1.溴吡斯的明10mg片的制備處方溴吡斯的明 10.0g微晶纖維素 57.0g乳糖 100.0g羧甲基淀粉鈉 10.0g3％PVPK30水溶液 適量硬脂酸鎂 1.0g共制成 1000片操作稱取處方量的溴吡斯的明、乳糖、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉充分混合均勻，加入3％PVPK30水溶液適量制軟材，28目篩制粒，60℃干燥3小時(shí)，26目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后φ8mm淺凹沖壓片，調(diào)節(jié)片重約180mg。
2.溴吡斯的明10mg栓的制備處方溴吡斯的明 10.0gPEG-4000 250.0gPEG-6000 500.0g甘油 50.0g純化水 200.0g共制成 1000枚操作稱取處方量的PEG-4000、PEG-6000、甘油和純化水置50℃水浴中加熱熔融，加入溴吡斯的明10.0g攪拌使完全溶解，保溫50℃，灌模，每枚重約1.0g，冷卻，即得。
3.溴新斯的明5mg膠囊的制備處方溴新斯的明 5.0g淀粉138.0g糊精35.0g3％PVPK30的水溶液 適量共制成 1000粒操作稱取溴新斯的明5.0g與等量(5.0g)的淀粉，充分混合均勻，再加入10.0g淀粉混勻后加入處方量糊精充分混合均勻，將此混合粉末與剩余量的淀粉混合均勻后加入3％的PVPK30水溶液適量制軟材，28目篩制粒，60℃干燥約3小時(shí)，26目篩整粒，裝1號(hào)膠囊，調(diào)節(jié)裝量約180mg，即得。
4.石杉?jí)A甲20μg片的制備處方石杉?jí)A甲 0.02g微晶纖維素67.0g乳糖 100.0g羧甲基淀粉鈉 10.0g無(wú)水乙醇 10.0ml
3％PVPK30水溶液 適量硬脂酸鎂 1.0g共制成 1000片操作稱取處方量的石杉?jí)A甲溶解于10.0ml無(wú)水乙醇中，將此溶液加入到處方量的微晶纖維素中，拌勻后50℃揮干乙醇得混合粉末，將此混合粉末與處方量的乳糖和羧甲基淀粉鈉充分混合均勻，加入3％PVPK30水溶液適量制軟材，28目篩制粒，60℃干燥3小時(shí)，26目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻后φ8mm淺凹沖壓片，調(diào)節(jié)片重約180mg。
5.多奈哌齊1mg片的制備處方多奈哌齊1.0g預(yù)膠化淀粉 167.0g羧甲基淀粉鈉10.0g3％PVPK30水溶液適量硬脂酸鎂1.0g共制成 1000片操作稱取多奈哌齊1.0g，置研缽中，加入等量(1.0g)的預(yù)膠化淀粉充分研磨均勻，再加入等量(2.0g)預(yù)膠化淀粉研勻并依此分別加入4.0、8.0、16.0g預(yù)膠化淀粉研勻得混合粉末。往此混合粉末中加入剩余量的預(yù)膠化淀粉和處方量的羧甲基淀粉鈉充分混合均勻后加入3％的PVPK30水溶液適量制軟材，28目篩制粒，60℃干燥約3小時(shí)，26目篩整粒，加入1.0g硬脂酸鎂，混合均勻后φ8mm淺凹沖壓片，調(diào)節(jié)片重約180mg。
6.加蘭他敏2mg片的制備處方加蘭他敏 2.0g預(yù)膠化淀粉 166.0g羧甲基淀粉鈉 10.0g3％PVPK30水溶液 適量硬脂酸鎂 10g共制成 1000片操作稱取加蘭他敏2.0g，置研缽中，加入等量(2.0g)的預(yù)膠化淀粉充分研磨均勻，再加入等量(4.0g)預(yù)膠化淀粉研勻并依此分別加入8.0、16.0g預(yù)膠化淀粉研勻得混合粉末。往此混合粉末中加入剩余量的預(yù)膠化淀粉和處方量的羧甲基淀粉鈉充分混合均勻后加入3％的PVPK30水溶液適量制軟材，28目篩制粒，60℃干燥約3小時(shí)，26目篩整粒，加入1.0g硬脂酸鎂，混合均勻后φ8mm淺凹沖壓片，調(diào)節(jié)片重約180mg。
7.加蘭他敏凝膠5g(1％)的制備處方加蘭他敏 10.0gCarbopol 940 15.0g丙二醇 80.0g乙醇 40.0gAzone2.0g20％三乙醇胺溶液 適量純化水 加至1000g共制成 1000g操作(1)取處方量的丙二醇、乙醇混合均勻，加入處方量加蘭他敏及Azone攪拌使溶解得藥液A；(2)取處方量Carbopol 940加水適量配置成空白基質(zhì)，將上述藥液A加入到空白基質(zhì)中并攪拌使分散均勻，在攪拌的條件下加入20％三乙醇胺溶液適量，調(diào)節(jié)PH值約6.5，加水至1000g并攪拌均勻得凝膠B；(3)將上述凝膠B分裝于鋁管中，每支裝量5.0g，即得。
8.試驗(yàn)例對(duì)正常小鼠胃排空的影響(1)試驗(yàn)?zāi)康慕o正常小鼠灌服甲基橙，以胃中甲基橙殘留率為指標(biāo)，觀察溴吡斯的明在0.3、1mg、3mg/kg的劑量下是否促進(jìn)胃排空。
(2)試驗(yàn)內(nèi)容受試藥物溴吡斯的明(60mg/粒，上海三維制藥有限公司，批號(hào)200111C06)；嗎丁啉(10mg/粒，西安楊森制藥有限公司，批號(hào)010214002)；甲基橙(中國(guó)醫(yī)藥上海化學(xué)試劑站，批號(hào)000308)；消旋山莨菪堿(片劑，10mg/粒，青島黃海制藥廠，批號(hào)001137)；碳酸氫鈉(上海試劑四廠，批號(hào)000612)
儀器離心機(jī)(DL-4000B冷凍離心機(jī)，上海安亭科學(xué)儀器廠)；分光光度計(jì)(UV-9100北京瑞利科學(xué)儀器廠)動(dòng)物二級(jí)昆明種小白鼠，雌雄各半，體重22-24g，山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證魯動(dòng)(質(zhì))字2001003。
取小鼠55只，雌28只，雄27只，禁食12小時(shí)，隨機(jī)分組，分別灌服0.015、0.05mg、0.15mg/ml溴吡斯的明混懸液，1mg/ml嗎丁啉混懸液，蒸餾水，分別為溴吡斯的明的高、中、低劑量組、陽(yáng)性對(duì)照組、陰性對(duì)照組，給藥體積均為為0.4ml/20g，給藥后20分鐘，灌服0.2ml0.1％甲基橙溶液，給甲基橙后20分鐘處死小鼠，剖腹，取胃，將胃置于l0ml西林瓶中，加入8ml 0.1％的碳酸氫鈉溶液用小剪刀剪開(kāi)胃，將胃內(nèi)容物充分洗于碳酸氫鈉溶液中，搖勻，取上清液，置入試管中，200tpm離心10分鐘，取上清液于420nm處測(cè)定各管吸收值，0.1％的碳酸氫鈉溶液調(diào)零點(diǎn)，并以0.1％甲基橙溶液0.2ml加入8ml 0.1％的碳酸氫鈉溶液搖勻后測(cè)吸收度作為基數(shù)甲基橙光密度，按下式計(jì)算甲基橙胃殘留率甲基橙胃殘留率(％)＝胃甲基橙光密度/基數(shù)甲基橙光密度*100％。
各組甲基橙胃殘留率采用組間t檢驗(yàn)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
(3)試驗(yàn)結(jié)果表1 對(duì)正常小鼠胃排空的影響組別劑量(mg/kg) 光密度 甲基橙胃殘留率(％)空白對(duì)照組 0.306±0.08050.9±13.2嗎丁啉組20 0.188±0.05631.3±9.4**溴吡斯的明高劑量組 3 0.184±0.04930.7±8.1**溴吡斯的明中劑量組 1 0.210±0.05634.8±9.3**溴吡斯的明低劑量組 0.3 0.231±0.06938.3±13.3*注與空白對(duì)照組比P＜0.05，**P＜0.01從上表可以看出。嗎丁啉組可顯著促進(jìn)小鼠胃排空(P＜00.01)，溴吡斯的明高劑量組、溴吡斯的明中劑量組、溴吡斯的明低劑量組也可顯著促進(jìn)小鼠胃排空(P＜0.05)。溴吡斯的明人的等效劑量約為2-20mg/次。
9.試驗(yàn)例對(duì)正常小鼠小腸蠕動(dòng)的影響(1)試驗(yàn)?zāi)康慕o正常小鼠灌服活性炭，以活性炭在小腸中的推進(jìn)率為指標(biāo)，觀察溴吡斯的明在0.3、1mg、3mg/kg的劑量下是否促進(jìn)小鼠小腸蠕動(dòng)。
(2)試驗(yàn)內(nèi)容取小鼠50只，雌雄各半，禁食12小時(shí)，隨機(jī)分組，分別灌服分別灌服0.015、0.05mg、0.15mg/ml溴吡斯的明混懸液與1mg/ml嗎丁啉混懸液，蒸餾水，分別為溴吡斯的明的高、中、低劑量組、陽(yáng)性對(duì)照組、陰性對(duì)照組，給藥體積均為為0.4ml/20g，給藥后20分鐘灌服5％的活性炭混懸液0.5ml，20分鐘后處死小鼠，剖腹取出腸管，測(cè)量幽門(mén)至活性炭前沿的距離作為“活性炭腸內(nèi)推進(jìn)距離”，測(cè)量幽門(mén)至盲腸的距離作為全腸長(zhǎng)度，按下式計(jì)算活性炭推進(jìn)率＝活性炭腸內(nèi)推進(jìn)距離(cm)/全腸長(zhǎng)度(cm)*100％各組活性炭推進(jìn)率采用組間t檢驗(yàn)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
(3)試驗(yàn)結(jié)果表2 對(duì)正常小鼠小腸蠕動(dòng)的影響組別 劑量(mg/kg)活性炭推進(jìn)距離 全腸長(zhǎng)度 活性炭推進(jìn)率)(cm) (cm)空白對(duì)照組 27.0±4.241.4±3.764.9±7.1嗎丁啉組 20 30.6±4.941.1±3.774.8±11.5*溴吡斯的明高劑量組 3 35.2±5.945.1±3.278.2±12.4**溴吡斯的明中劑量組 1 33.5±5.343.6±3.676.9±11.6*溴吡斯的明低劑量組 0.331.9±4.743.6±3.674.2±10.1*注與空白對(duì)照組比P＜0.05，**P＜0.01從上表可以看出。嗎丁啉組可顯著促進(jìn)小鼠小腸蠕動(dòng)(P＜0.05)，溴吡斯的明高劑量組、溴吡斯的明中劑量組、溴吡斯的明低劑量組也可顯著促進(jìn)小鼠小腸蠕動(dòng)(P＜0.05)。
10.試驗(yàn)例對(duì)腸蠕動(dòng)減慢小鼠小腸蠕動(dòng)的影響(1)試驗(yàn)?zāi)康慕o小腸蠕動(dòng)減慢小鼠灌服活性炭，以活性炭在小腸中的推進(jìn)率為指標(biāo)，觀察溴吡斯的明在0.3、1mg、3mg/kg的劑量下是否促進(jìn)小鼠小腸蠕動(dòng)。
(2)試驗(yàn)內(nèi)容取小鼠60只，雌雄各半，隨機(jī)分組，分6組，其中5組每只灌服1.5mg/ml消旋山莨菪堿混懸液0.5ml，造腸蠕動(dòng)減慢模型，另1組為空白對(duì)照組，造模組每天給藥1次，連續(xù)給藥3天，于給消旋山莨菪堿混懸液后1小時(shí)，灌服溴吡斯的明混懸液與嗎丁啉混懸液，溴吡斯的明混懸液濃度為0.015、0.05、0.15mg/ml，分別為溴吡斯的明的高、中、低劑量組；嗎丁啉混懸液濃度為1mg/ml，為陽(yáng)性對(duì)照組，模型組與空白對(duì)照組灌服蒸餾水，給藥體積均為為0.4ml/20g。于第二天給藥后禁食(不禁水)，第3天給旋山莨菪堿混懸液后1小時(shí)，分別灌服分別灌服0.015、0.05mg、0.15mg/ml溴吡斯的明混懸液與1mg/ml嗎丁啉混懸液，蒸餾水，給藥體積均為為0.4ml/20g，給藥后20分鐘灌服5％的活性炭混懸液0.5ml，20分鐘后處死小鼠，剖腹取出腸管，測(cè)量幽門(mén)至活性炭前沿的距離作為“活性炭腸內(nèi)推進(jìn)距離”，測(cè)量幽門(mén)至盲腸的距離作為全腸長(zhǎng)度，按下式計(jì)算活性炭推進(jìn)率＝活性炭腸內(nèi)推進(jìn)距離(cm)/全腸長(zhǎng)度(cm)*100％。各組活性炭推進(jìn)率采用組間t檢驗(yàn)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
(3)試驗(yàn)結(jié)果表3 對(duì)腸蠕動(dòng)減慢小鼠小腸蠕動(dòng)的影響組別 劑量(mg/kg) 活性炭推進(jìn)距 全腸長(zhǎng)度活性炭推進(jìn)率離(cm)(cm)(％)空白對(duì)照組27.9±4.4 41.6±4.1 67.0±6.4模型組20.7±4.9 44.0±1.8 47.1±11.3嗎丁啉組 20 25.4±2.8 41.1±2.8 62.1±8.1**溴吡斯的明高劑量組 329.6±6.0 43.7±3.4 67.6±11.3**溴吡斯的明中劑量組 126.3±5.4 41.1±3.6 63.9±12.4**溴吡斯的明低劑量組 0.3 28.9±7.6 45.5±3.5 63.7±17.5*注給藥組與模型組比P＜0.05，**P＜0.01結(jié)果顯示(表3)，嗎丁啉組、溴吡斯的明高劑量組、溴吡斯的明中劑量組、溴吡斯的明低劑量組可顯著促進(jìn)小鼠小腸蠕動(dòng)(P＜0.05)。
以溴新斯的明進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果表明(表4)，較小劑量溴新斯的明對(duì)腸蠕動(dòng)減慢的小鼠小腸蠕動(dòng)也有明顯的促進(jìn)作用。
表4 高低劑量溴新斯的明對(duì)腸蠕動(dòng)減慢小鼠小腸蠕動(dòng)的影響組別 劑量 活性炭推進(jìn)距離 全腸長(zhǎng)度 活性炭推進(jìn)率(mg/kg) (cm)(cm) (％)空白對(duì)照組27.9±4.4 41.6±4.1 67.0±6.4模型組20.7±4.9 44.0±1.8 47.1±11.3嗎丁啉組 20 25.4±2.8 41.1±2.8 62.1±8.1**溴新斯的明高劑量組 1.5 27.3±3.8 42.1±2.9 64.8±9.2**溴新斯的明低劑量組 0.5 26.3±2.7 41.9±2.5 62.8±8.7**
11.試驗(yàn)例膽堿酯酶抑制劑人口服給藥對(duì)胃排空和腸推動(dòng)的影響征召志愿者，男性，年齡18-60歲，分為正常對(duì)照組、溴吡斯的明組5mg、溴新斯的明組2mg、石杉?jí)A甲組10μg及加蘭他敏組2mg，分別將相應(yīng)藥物與消化道檢查用鋇餐混勻，口服后X檢查觀察胃排空及腸推進(jìn)。
結(jié)果顯示，溴吡斯的明、溴新斯的明、石杉?jí)A甲及加蘭他敏，均可加快胃排空及腸內(nèi)容物的推進(jìn)，表明給予低于常規(guī)治療劑量(溴吡斯的明60mg、溴新斯的明1mg 5石杉?jí)A甲100μg加蘭他敏10mg)的以上藥物具有較好的胃腸推進(jìn)作用。
權(quán)利要求
1.低劑量的膽堿酯酶抑制劑在制備治療胃腸動(dòng)力障礙引起的消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征為膽堿酯酶抑制劑可以是式I或其鹽、式II或其鹽、石杉?jí)A甲、他克林(tacrine)、多奈哌齊(donepezil)、利斯的明(rivastigmine)或加蘭他敏(galantamine)中的一種； 式I 式II其中，式I中R1、R2、R3可以是烷基、羥基、甲酸酯基或氨甲酸酯基，式I鹽可以是與鹵素(F、Cl、Br或I)或-CH3SO4所成的鹽；式II中R1、R2、R3、R4可以是烷基、羥基、甲酸酯基或氨甲酸酯基，式II鹽可以是與鹵素(F、Cl、Br或I)或-CH3SO4所成的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，膽堿酯酶抑制劑優(yōu)選為溴吡斯的明或溴新斯的明，其中溴吡斯的明的應(yīng)用劑量為1-60mg，溴新斯的明的應(yīng)用劑量為0.1-15mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征為溴吡期的明的應(yīng)用范圍優(yōu)選為2-30mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征為溴吡期的明的應(yīng)用范圍更優(yōu)選為5-15mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征為溴新斯的明的應(yīng)用劑量范圍優(yōu)選為1-10mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征為溴新斯的明的更優(yōu)選劑量范圍為1-5mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征為膽堿酯酶抑制劑是石杉?jí)A甲時(shí)，其劑量范圍是1-50μg；是他克林時(shí)，其劑量范圍是0.1-10mg；是多奈哌齊時(shí)，其劑量范圍是0.1-5mg；是利斯的明時(shí)，其劑量范圍是0.1-2mg；是加蘭他敏時(shí)，其劑量范圍是0.1-10mg。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征為膽堿酯酶抑制劑以口服制劑、氣霧劑、皮膚外用制劑或栓劑等形式存在。
全文摘要
本發(fā)明涉及低劑量的膽堿酯酶抑制劑在制備治療胃腸動(dòng)力障礙引起的消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及的低劑量膽堿酯酶抑制劑優(yōu)選為溴吡斯的明或溴新斯的明，更優(yōu)選為溴吡斯的明。本發(fā)明提供的低劑量膽堿酯酶抑制劑具有較明顯的胃腸動(dòng)力作用，且無(wú)明顯的副作用。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1526381SQ03107169
公開(kāi)日2004年9月8日 申請(qǐng)日期2003年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月6日
發(fā)明者傅風(fēng)華, 蔣王林, 鄭勝國(guó), 田京偉, 孫盛茂, 劉珂 申請(qǐng)人:山東綠葉天然藥物研究開(kāi)發(fā)有限公司