專利名稱：治療小兒腹瀉的中藥沖劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于含有原材料或不分明結構之反應產物的醫(yī)用配制品技術領域，具體涉及到一種以植物中草藥為原料制成的治療腹瀉的中成藥。
目前在臨床上用于治療腹瀉的藥物中，西藥有黃胺類、抗菌素類，這些藥物在臨床使用過程中，普遍反應毒副作用較大，對胃的刺激很大，服藥后，經常出現嘔吐、食欲減少癥狀，長期使用對患者的白血球損害很多。還有一些收斂性的藥物，如西藥慶大霉素等，中藥單寧、黃連素等，盡管有一定療效，但療效不顯著，需服藥的療程較長，尤其是小兒腹瀉療效不佳。
本發(fā)明的目的在于克服上述治療腹瀉藥物的缺點，提供一種無毒副作用、療程短、見效快、療效顯著的治療小兒腹瀉的中藥沖劑。
為達到上述目的，本發(fā)明采用的解決方案是本發(fā)明藥物是由下列組分(用量為重量份)配比制成的中藥沖劑過山龍 4～8份 甘草 0.5～2份 烏梅 0.1～0.6份制備本發(fā)明藥物的配比優(yōu)選重量配比范圍是過山龍 4～6份 甘草 1～1.5份 烏梅 0.2～4份本發(fā)明藥物的最佳重量配比是過山龍 6份 甘草 1.25份烏梅 0.35份本發(fā)明藥物的制備工藝如下1.原材料預處理取過山龍、甘草、烏梅，揀去雜質和霉變部分，過山龍切成段，甘草切成片，按配比重量稱取。
2.提取過山龍、甘草、烏梅分別加水煎煮，第一次加8～10倍量水、第二次加4～6倍量水、第三次加2～3倍量水，每次煎煮0.5小時(從沸騰時算起)，合并三次煎煮液，濾過，棄去殘渣，提取液分別減壓濃縮至比重為1.30。
3.混合取以上三種濃縮后的濃縮液按原生藥配比例混合，并加入蔗糖和糊精輔料，混合均勻，其混合重量比為混合后濃縮液∶蔗糖∶糊精＝1∶0.8～1∶2～2.54.制粒將上述混合物制粒，粒度大小為0.2～0.8mm，40℃～60℃干燥。
5.成品制作按本發(fā)明藥物的質量標準檢驗，每克本發(fā)明藥物中含原生藥2g，將上述制備的本發(fā)明藥物顆粒經紫外線滅菌后裝入塑料袋內，每袋裝本發(fā)明藥物沖劑2g。
本發(fā)明藥物經藥理、藥效試驗，證明本發(fā)明藥物在所用劑量下不影響動物血壓、心電圖和呼吸系統，且有明顯的中樞安定作用；可顯著提高大白鼠離體腸管的緊張度，而且在整體實驗中可明顯減慢胃腸道推動運動。本發(fā)明藥物經31例初期臨床觀察試驗，結果表明本發(fā)明藥物具有療程短、見效快、療效顯著，總有效率為90.32。本發(fā)明藥物沖劑經過422例II期臨床試驗，總有效率為91.15％，療效可靠，未發(fā)現不良反應，治療小兒泄瀉符合安全有效原則，建議審批生產。
為表明本發(fā)明藥物對小兒腹瀉的治療效果，發(fā)明人委托試驗單位對本發(fā)明藥物進行了藥理、藥效試驗和臨床觀察試驗，試驗情況如下一、藥理試驗1.本發(fā)明藥物沖劑(試驗報告名稱為小兒速效止瀉沖劑)對麻醉兔血壓、呼吸、心率及心電圖的影響受試動物雜種家兔，體重1.5～2.0公斤，雌雄不限，雌兔應無孕。
試驗方法家兔以10％烏拉坦麻醉，切開頸部分離頸總動脈插管連接BPM-I型插入式血壓計、心電圖機記錄II導心電圖，同時記數呼吸次數，藥物經十二指腸灌注，給藥后記錄90分鐘內，動物血壓、心電圖及呼吸變化，并與給藥前進行比較。
試驗結果本發(fā)明藥物沖劑在5g/Kg及/2g/kg劑量下經十二指腸，給藥后90分鐘內，動物血壓、心率、心電圖及呼吸頻率與給藥前比較，均未見明顯改變(P＞0.05)，即本發(fā)明藥物沖劑在所用劑量下不影響動物血壓心電圖和呼吸系統。
2.本發(fā)明藥物沖劑(試驗報告名稱為小兒止瀉沖劑)中樞安定作用受試動物小白鼠、ICR種系、體重18～22克，雌雄各半。
試驗方法小白鼠26只，分三組，一組以本發(fā)明藥物沖劑0.1ml/10g體重灌胃、二組以本發(fā)明藥物沖劑0.3ml/10g體重灌胃，三組以蒸餾水0.2ml/10g體重灌胃1小時后腹腔注射戊巴比妥鈉36.8mg/kg，觀察翻正反射消失時間及恢復時間，以二時間差(睡眠時間)進行“t”測驗，以判斷本品與戊巴比妥鈉有無協同作用(即中樞安定作用)。
試驗結果本發(fā)明藥物沖劑30g/kg(0.3ml/10g體重)劑量給小白天鼠灌胃1小時后，可明顯延長戊巴比妥鈉睡眠時間，與對照組比較有非常顯著差異(P＜0.01)，證明本發(fā)明藥物有明顯的中樞安定作用。
二、藥效試驗實驗材料本發(fā)明藥物沖劑(試驗時名稱為7411小兒止瀉沖劑，每克含原生藥1g)、由東北化學制藥廠生產的鹽酸嗎啡注射液、廣州橋光制藥廠生產的利血平注射液、試驗單位自制的醫(yī)用生理鹽水為對照用藥及試劑。
實驗動物Wist大白鼠18只，分為三組。
實驗儀器上海大華儀表廠生產的自動平衡記錄議、北京第六三四研究所生產的換能器。
藥效學指標的制定以本發(fā)明沖劑對大白鼠腸道平滑肌張力及胃腸推動運行的影響作為評價該藥的藥效指標。
1.本發(fā)明藥物沖劑對大白鼠離體腸管張力的影響試驗(1)實驗過程大白鼠18只，處死，取空腸2cm置于貯有30ml的krebs液浴槽內，恒溫37℃，充氧，用5克張力換能器與平衡記錄儀連接記錄腸管的張力，待腸管吸收節(jié)律穩(wěn)定后，正式實驗。實驗分為本發(fā)明藥物沖劑給藥組、鹽酸嗎啡陽性對照組和生理鹽水對照組，給藥組加50％本發(fā)明藥物沖劑2ml于浴槽，陽性對照組加1％鹽酸嗎啡注射液0.2ml，生理鹽水對照組加等量的生理鹽水，給藥后均記錄15mm的腸管張力(mm)，用團t檢驗作統計學處理。
(2)實驗結果經統計處理，實驗組的腸管收縮幅度為給藥組為20.9±8.7mm、陽性對照組為22.7±4.6mm、生理鹽水對照組為6.7±2.6(x±SDmm)，給藥組和陽性對照組分別與生理鹽水對照組比較有顯著差異P＜0.01)。
2.本發(fā)明藥物沖劑對大白鼠胃腸推進運動的影響試驗(1)實驗過程大白鼠18只均分為本發(fā)明藥物沖劑給藥組、利血平對照組、生理鹽水對照組，給藥組每天灌胃給本發(fā)明藥物沖劑10g/kg，連續(xù)給藥兩天，利血平對照組每天肌肉注射利血平注射液1mg/kg，生理鹽水對照組灌胃與給藥組等量的生理鹽水，連續(xù)兩天。第一天給藥后禁食不禁水，末次給藥后各組大白鼠均灌胃給予10％活性炭明膠混懸液1.5ml/kg，30分鐘后處死，測量炭粉從幽門括約肌推向小腸末端回盲部的距離，并計算這一距離占小腸全長的百分數，作為胃腸推進運動的指標。
(2)實驗結果給藥組的胃腸推進值為10.5±3.8％、利血平對照組的胃腸推進值為56.3±4.5％、生理鹽水對照組的胃腸推進值為36.7±7.4％(x±SD％)。經統計學處理，給藥組和利血平對照組分別與生理鹽水對照組比較，均有顯著差異(P＜0.01)。
3.藥效學試驗結果本發(fā)明藥物沖劑可顯著提高大白鼠離體腸管的緊張度，而且在整體實驗中可明顯減慢胃腸道推進運動。
三、初期臨床觀察試驗1.病例選擇小兒腹瀉患者31例，其中男15例，女16例，年齡在3個月以下4例、4～6個月5例、7～12個月19例，1歲以下患者占90.32％，1歲以上3例占9.68％。臨床表現為輕則大便水樣，蛋奶花樣，每日大便4～10次；重則大便水樣，蛋奶花樣，有谷物排泄，每日大便10～15次。
2.試驗藥物本發(fā)明藥物沖劑(試驗時名稱為止瀉沖劑)，每包重5g，每克生藥含量1g。
3.治療方法每日2～3次，飯前或飯后開水沖服，三天為一個療程，治療一個療程，在治療期間停止使用抗菌素和止瀉收斂性藥物。
使用劑量根據傳統用藥量以及急性毒性試驗結果和在成年正常人受試的耐藥程度確定使用劑量如下6個月以下嬰兒每次用藥0.5g；7～18個月嬰幼兒每次用藥1g。
4.治療效果療效評定標準如下痊愈大便次數恢復到病前；每日大便次數減少到1/3，性狀有所改善，其它指標正常；有效每日大便次數減少到1/2，性狀有所改善，其它指標正常；無效每日大便次數和性狀無改變。
治療效果試驗統計表明，經一個療程治療后痊愈21例，占67.74％，顯效4例，占12.90％，有效3例，占9.68％，無效3例，占9.68％，總有效率為90.32％。
四、II期臨床試驗(一)診斷標準根據《中藥新藥臨床指導原則》和衛(wèi)生部1993年下發(fā)《中國腹瀉診斷治療方案》制定。
1.中醫(yī)診斷標準大便次數增多，每日3.5次至20余次，大便呈水樣或蛋花湯樣，可有少數粘液，常伴有惡心，嘔吐、腹痛、發(fā)熱、口渴等癥?？捎酗嬍巢粷嵒蚋惺軙r邪的病史。
2.西醫(yī)診斷標準
(1)感染性腹瀉輪狀病腸炎起病急，常伴有發(fā)熱和上呼吸道感染癥狀，可伴嘔吐，大便數增多，呈黃色水樣便或蛋花湯樣，無膿血，無腥臭味。大便細菌培養(yǎng)陰性，病毒檢測輪狀病毒可呈陽性。
大腸桿菌性腸炎起病急，大便次數多，有腥臭味，多呈蛋花湯樣，大便常規(guī)可見大量白細胞，培養(yǎng)大腸桿菌陽性。
(2)非感染性腹瀉(二)病例選擇試驗組313例(其中開放組87例)，對照組109例。在對比組試驗中，治療組226例，對照組109例。按西醫(yī)診斷標準診斷為輪狀病毒腸炎患者196例，其中87例輪狀病毒抗原陽性，診斷小兒腹瀉患者139例，其中非感染性腹瀉患者51例，感染性腹瀉患難者88例。
在治療組中，男151例，女75例，1歲以下107例，～3歲85例，～6歲22例，～14歲12例，病程在3日以下196例，～7日23例，～14日7例，病情較輕161例，病情較重65例，每日大便次數少于10次162例，～20次58例，大于20次6例，大便性質為水樣156例，蛋花湯樣7例，伴粘液44例，不消化21例，大便常規(guī)及培養(yǎng)常規(guī)異常106例，培養(yǎng)致病菌0例。輪狀病毒抗原檢測例數140例，其中陽性59例，陰性81例。西醫(yī)診斷為輪狀病毒腸炎134例，小兒腹瀉病92例。
在對照組中，男68例，女41例，1歲以下52例，～3歲40例，～6歲12例，～14歲5例，病程在3日以下92例，～7日13例，～14日4例，病程較輕82例，較重27例，每日大便次數少于10次84例，～20次23例，大于20次2例，大便性質為水樣74例，蛋花湯樣7例，伴粘液26例，不消化6例，大便常規(guī)培養(yǎng)異常58例，培養(yǎng)致細菌0例。輪狀病毒抗原檢測例數72例，其中陽性28例，陰性44例。西醫(yī)診斷為輪狀病毒腸炎62例，小兒腹瀉47例。
(三)試驗藥物本發(fā)明藥物沖劑，試驗時名稱為稚瀉停顆(沖劑)，每g含原生藥2g。
(四)試驗方法隨機分為治療組和對照組，住院病例在1/2左右。
治療組口服本發(fā)明藥物沖劑，每克含原生藥2g，口服劑量1～6月0.5g，～2歲1g，～3歲2g，～6歲3g，～14歲4g，每日三次，3日為一個療程，一般治療2個療程，在治療期禁用抗菌素和其它止瀉藥。
對照組口服葛根芩連微丸，由廣西柳州中藥廠生產批號950726，口服劑量；1～6月0.5g，～2歲1g，～3歲1.5g，～6歲2g，～14歲3g，每日3次，3日為一個療程，一般服2個療程，在治療期間禁用抗菌素和其它止瀉藥物。
療效性觀察大便性狀、次數、舌質、舌苔、指紋、脈象，大便培養(yǎng)，輪狀病毒檢測，必要時查血清電解質，微量元素等。
(五)試驗結果療效評定標準根據《中藥新藥臨床研究原則》中所制定的標準評定。
痊愈治療3天，大便次數及性狀完全恢復正常。
顯效治療3天，大便次數明顯減少至治療前的1/2，性狀好轉，異常理化指標有所改善。
無效不符合以上標準者。
試驗結果試驗結果見表1表1療效對比表
以Ridit法分析R治＝0.489；R對＝0.4862；U＝0.47；P＞0.05兩組比較療效相似，無顯著差異。對輪狀病毒腸炎療效比較見表2表2對輪狀病毒腸炎療效對比表
以Rridit法分析R治＝0.515；R對＝0.483；U＝0.713；P＞0.05兩組比較療效相似，無顯著差異。
癥狀、證候消失情況比較見表3。
表3治療3天大便次數
以Radit法分析R治＝0.4897；R對＝0.5214；U＝0.945；P＞0.05.
治療3日大便次數治療組優(yōu)于對照組，但經統計學處理，兩組比較無顯著差異，兩組療效相似。
治療3日大便性質見表4。
表4治療3日大便性質
以Radit法分析R治＝0.510；R對＝0.479；U＝0.920；P＞0.05兩組比較療效相似，無顯著差異。大便恢復正常時間見表5
表5大便恢復正常時間(小時)
分析兩組大便恢復正常時間的比較，無顯著差異，說明兩組止瀉作用相似。
治療組病程、病情與療效關系見表6表6病程與療效關系表
以Radit法分析95％可信區(qū)間為R＜3日＝0.5；R～7日＝0.4899±0.1204(0.3695～0.6103)；R～14日＝0.5996±0.2182(0.3814～0.8178)；95％可信區(qū)間相互重疊，P＞0.05，病程長短與療效無差異。
病情與療效關系見表7表7病情與療效關系表
以Ridi法分析R輕＝0.5；R重＝0.5859±0.0716(0.5143±0.6575)；95％可信限不包括0.5在內，P＜0.05，兩組有顯著差異，輕型優(yōu)于重型。不良反應服用本發(fā)明藥物沖劑的患兒，未出現惡心、嘔吐等不良反應183例用藥后查血尿常規(guī)，服藥后未出現尿蛋白、紅、白細胞，無貧血及白細胞血小板上降，183例患兒服藥后復查肝功能(GPT)、腎功能(BUN)，均在正常范圍，53例患兒服藥前后查心電圖，均未發(fā)現藥物所致異常。
(六)結論本發(fā)明藥物沖劑經北京兒童醫(yī)院等四家醫(yī)院進行了II期臨床試驗證實，本發(fā)明藥物沖劑治療小兒濕熱、泄瀉療效可靠，未發(fā)現不良反應。本發(fā)明藥物沖劑治療小兒泄瀉符合安全有效原則，建議審批生產。
發(fā)明人給出了本發(fā)明第一個實施例(以生產本發(fā)明藥物沖劑產品100公斤為例)所用的原料及其配比為過山龍 172.92kg甘草 21.74kg烏梅 4.34kg在其配比中，各組分的重量份為過山龍4份，甘草0.5份，烏梅0.1份。
其制備工藝為1.原材料預處理取過山龍、甘草、烏梅，揀去雜質和霉變部分，過山龍切成段，甘草切成片，按配比的重量稱取。
2.提取將過山龍、甘草、烏梅分別加水煎煮，每一次加8～10倍量水、第二次加4～6倍量水、第三次加2～3倍量水，煎煮三次，每次0.5小時(從沸騰時算起)，合并三次煎煮液，濾過，棄去殘渣，提取液分別減壓濃縮至比重為1.30。
3.混合取以上三種濃縮液按配比例混合并加入蔗糖、糊精輔料混合均勻，濃縮液與蔗糖與糊精的重量比為濃縮液∶蔗糖∶糊精＝1∶0.9∶2.154.制粒將上述混合物制粒，粒度大小為0.2～0.8mm，50℃干燥。
5.成品制作按本發(fā)明藥物沖劑的質量標準檢驗，每克本發(fā)明藥物沖劑中含生藥2g，經紫外線滅菌后裝入塑料袋內，每袋2g。
發(fā)明人給出了本發(fā)明第二個實施例(以生產本發(fā)明藥物沖劑產品100公斤為例)所用的原料及其配比為過山龍 150.96kg甘草 37.72kg烏梅 11.32kg在其配比中，各組分的重量份為過山龍8份、甘草2份、烏梅0.6份。
制備成本發(fā)明藥物沖劑所用的輔料及其配比與第一個實施例相同。本實施例藥物沖劑1g中含原生藥2g。其制備工藝與第一個實施例完全相同。
發(fā)明人給出了本發(fā)明第三個實施例(以生產本發(fā)明藥物沖劑產品100公斤為例)所用的原料及其配比為過山龍 157.90kg甘草 32.90kg烏梅 9.20kg在其配比中，各組分的重量份為過山龍6份、甘草1.25份、烏梅0.35份。制備成本發(fā)明藥物沖劑所用的輔料及其配比與第一個實施例相同。本實施例的沖劑1g中含生藥原2g。其制備工藝與第一個實施例完全相同。
發(fā)明人給出了本發(fā)明第四個實施例(以生產本發(fā)明產品100kg為例)所用的中藥原料及其配比為過山龍 156.86kg甘草 19.61kg烏梅 23.53kg在其配比中，各組分的重量份為過山龍4份、甘草0.5份、烏梅0.6份。制備成本發(fā)明藥物沖劑所用的輔料及其配比與第一個實施例相同。本實施例藥物沖劑1g中含原生藥2g。
其制備工藝與第一個實施例完全相同。
發(fā)明人給出了本發(fā)明第五個實施例(以生產本發(fā)明產品100kg為例)所用的中藥原料及其配比為過山龍 131.15kg 甘草 65.57kg 烏梅 3.28kg在其配比中，各組分的重量份為過山龍4份、甘草2份、烏梅0.1份。制備成本發(fā)明藥物沖劑所用的輔料及其配比與第一個實施例相同。本實施例藥物沖劑1g中含原生藥2g。
其制備工藝與第一個實施例完全相同。
發(fā)明人給出了本發(fā)明第六個實施例(以生產本發(fā)明產品100kg為例)所用的中藥原料及其配比為過山龍 186.05kg甘草11.63kg烏梅 2.32kg在其配比中，各組分的重量份為過山龍8份、甘草0.5份、烏梅0.1份。制備本發(fā)明藥物沖劑所用的輔料及其配比與第一個實施例相同，本實施例藥沖劑1g中含原生藥2g。
其制備工藝與第一個實施例完全相同。
發(fā)明人給出了本發(fā)明第七個實施例(以生產本發(fā)明產品100公斤為例)所用的中藥原料及其配比為過山龍 158.42kg甘草 39.6kg烏梅 1.98kg在其配比中，各組分的重量份為過山龍8份、甘草2份、烏梅0.1份。制備本發(fā)明藥物沖劑所用的輔料及其配比與第一個實施例相同，本實施例藥物沖劑1g中含原生藥2g。
其制備工藝與第一個實施例相同。
發(fā)明人給出了本發(fā)明第八個實施例(以生產本發(fā)明產品100公斤為例)所用的中藥原料及其配比為過山龍 175.82kg甘草 10.99kg烏梅 13.19kg在其配比中，各組分的重量份為過山龍8份、甘草0.5份、烏梅0.6份。制備本發(fā)明藥物沖劑所用的輔料其及配比與第一個實施例相同，本實施例藥物沖劑1g中含原生藥2g。
其制備工藝與第一個實施例相同。
發(fā)明人給出了本發(fā)明第九個實施例(以生產本發(fā)明產品100公斤為例)所用的中藥原料及其配比為過山龍 121.21kg甘草 60.61kg烏梅 18.18kg在其配比中，各組分的重量份為過山龍4份、甘草2份、烏梅0.6份。制備本發(fā)明藥物沖劑所用的輔料其及配比與第一個實施例相同，本實施例藥物沖劑1g中含原生藥2g。
其制備工藝與第一個實施例相同。
本發(fā)明主治小兒腹瀉。
本發(fā)明的用法與用量每日三至四次，飯前或飯后口服，三天為一個療程，1.5歲以下每次0.5～1g，～4歲每次1～2g，～6歲每次3g，～4歲每次4g。
本發(fā)明的貯藏密封、陰涼干燥處貯藏。
本發(fā)明的有效期兩年。
權利要求
1.一種治療小兒腹瀉的中藥沖劑，其特征在于它是由下述重量配比的原料按常規(guī)制劑方法制備的藥劑過山龍 4～8份甘草 0.5～2份 烏梅 0.1～0.6份
2.按照權利要求1所述的治療小兒腹瀉的中藥沖劑，其中各原料的重量配比是過山龍 4～份 甘草 1～1.5份 烏梅 0.2～0.4份
3.按照權利要求1所述的治療小兒腹瀉的中藥沖劑，其中各原料的重量配比是過山龍 6份 甘草 1.25份 烏梅 0.35份
全文摘要
一種治療小兒腹瀉的中藥沖劑,是由過山龍4～8重量份、甘草0.5～2重量份、烏梅0.1～0.6重量份按常規(guī)制劑方法制備成沖劑。經藥理、藥效試驗,證明本發(fā)明藥物在所用劑量下不影響動物血壓、心電圖和呼吸系統,且有明顯的中樞安定作用,可顯著提高大白鼠離體腸管的緊張度,而且在整體實驗中可明顯減慢胃腸道推動運動。本發(fā)明藥物經31例初期臨床觀察試驗,總有效率為90.32,經422例II期臨床試驗,總有效率為91.15%。
文檔編號A61P1/00GK1377674SQ0111521
公開日2002年11月6日 申請日期2001年4月4日 優(yōu)先權日2001年4月4日
發(fā)明者劉謙光, 陳戰(zhàn)國, 呂韶光, 高永吉 申請人:陜西師范大學