專利名稱：新的嗎啉衍生物,其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的嗎啉衍生物，其制備方法和含有這些活性成分的藥物組合物。
更具體地說，本發(fā)明涉及用于治療速激肽系統(tǒng)相關病理現(xiàn)象非限定性的例如疼痛(L.Urban et al.，TINS，1994，17，432-438；L.Seguinet al.，Pain，1995，61，325-343；S.H.Buck，1994，The TachykininReceptors，Humana Press，Totowa，New-Jersey)、變態(tài)反應和炎癥(S.H.Buck，1994，The Tachykinin Receptors，Humana Press，Totowa，New-Jersey)、胃腸道疾病(P.Holzer and U.Holzer-Petsche，Pharmacol.Ther.，1997，73，173-217和219-263)、呼吸道疾病(J.Mizrahi etal.，Pharmacology，1982，25，39-50；C.Advenier et al.，Eur.Respir.J.，1997，10，1892-1906；C.Advenier and X.Emonds-Alt，PulmonaryPharmacol.，1996，9，329-333)、尿道疾病(S.H.Buck，1994，TheTachykinin Receptors，Humana Press，Totowa，New-Jersey；C.A.Maggi，Progress in Neurobiology，1995，45，1-98)、神經(jīng)疾病和神經(jīng)精神疾病(C.A.Maggi et al.，J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93；M.Otsuka and K.Yoshioka，Physiol.Rev.1993，73，229-308)。
近年來，已對速激肽和其受體進行了許多研究。速激肽同時分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)。已認定了速激肽受體并將其分為三種類型NK1、NK2和NK3。物質P(SP)是NK1受體的內源性配體，神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)分別是NK2受體和NK3受體的內源性配體。
已證明各種動物均有NK1、NK2和NK3受體。
C.A.Maggi等人(J.Autonomic Pharmacol.，1993，13，23-93)和D.Regoli等人(Pharmacol.Rev.，1994，46，551-599)的綜述文章中討論了速激肽受體和其拮抗劑，并介紹了有關的藥學研究及在人類治療中的應用。
許多專利和專利申請描述了對速激肽受體有活性的化合物。這樣，國際申請WO 96/23787涉及具有下列結構式的化合物 其中特別有-A可代表二價殘基-O-CH2-CH2-；-Am、m、Ar1和T有不同的值。
專利申請EP-A-0776893涉及具有下列結構式的化合物 其中特別有-D-E可代表二價殘基-O-CH2-CH2-；-L，G，E，A，B，Ra和Rb有不同的值。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了對物質P的人NK1受體有很強親和性和高度選擇性的，并且是所說受體之拮抗劑的新的化合物。
另外，本發(fā)明的化合物當口服給藥時具有很好的生物可利用性。
可使用這些化合物制備用于治療任何其中涉及到物質P和/或NK1受體的病理的醫(yī)藥產(chǎn)品，特別是用于治療呼吸、胃腸、尿道、免疫、心血管和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理改變，以及治療疼痛、偏頭痛、炎癥、惡心和嘔吐，及皮膚病的藥物。
因此，根據(jù)一個方面，本發(fā)明的主題是有下列結構式的化合物 其中-Ar代表被鹵原子單取代或二取代的苯基；(C1-C3)烷基；-X代表基團 ；基團 ；-R1代表氯原子、溴原子、(C1-C3)烷基或三氟甲基；-R2代表(C1-C6)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基；基團-CR4R5CONR6R7；-R3代表基團-CR4R5CONR6R7；-R4和R5代表選自甲基、乙基、正丙基或正丁基的同樣殘基；-或者R4與R5與它們所連接的碳原子一起構成(C3-C6)環(huán)烷基；-R6和R7各自單獨地代表氫、(C1-C3)烷基；-或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起構成選自1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基或全氫代-1-氮雜基的雜環(huán)殘基；以及其可能與無機或有機酸形成的鹽、其溶劑化物和/或水合物。
本發(fā)明的式(I)化合物包括光學純的異構體和其任何比例的混合物。
可以制成式(I)化合物的鹽。這些鹽包括與允許適當?shù)胤蛛x或結晶出式(I)化合物的無機或有機鹽如苦味酸或草酸，或光學活性酸如扁桃酸或樟腦磺酸所形成的鹽，以及與形成醫(yī)藥上可接受的鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、2-萘磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽的酸所形成的鹽。
鹵原子是指氯、溴、氟或碘原子。
在本說明書中，烷基基團是直鏈或分支鏈的。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的是其中Ar代表3，4-二氯苯基的式(I)化合物。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的式(I)化合物是其中取代基R1代表氯原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的式(I)化合物是其中X代表基團 且其中R2代表(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基的化合物。更具體地說，優(yōu)選的化合物是其中R2代表環(huán)戊基或環(huán)己基的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的式(I)化合物是其中X代表基團 且其中R2代表基團-CR4R5CONR6R7的化合物。
在這種情況下，優(yōu)選的化合物是其中R4和R5各代表甲基，或者與它們所連接的碳原子一起構成環(huán)己基的化合物。具體地說，其中R6和R7是相似的并且代表氫或甲基的化合物也是優(yōu)選的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的式(I)化合物是其中X代表基團 且其中R3代表基團-CR4R5CONR6R7的化合物。
在這種情況下，優(yōu)選的化合物是其中R4和R5各自代表甲基，或者與它們所連接的碳原子一起構成環(huán)丙基或環(huán)己基的化合物。具體地說，其中R6和R7是相似的并且代表氫或甲基的化合物也是優(yōu)選的化合物。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的化合物是具有下列結構式的化合物 其中-R1′代表氯原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基；-R2′代表環(huán)戊基或環(huán)己基；以及其與無機或有機酸形成的鹽、其溶劑化物和/或其水合物。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的化合物是具有下列結構式的化合物 其中-R1′代表氯原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基；-R4′和R5′各自代表甲基，或者與它們所連接的碳原子一起構成環(huán)己基；-R6′和R7′是相似的并且代表氫或甲基；以及其與無機或有機酸形成的鹽、其溶劑化物和/或其水合物。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的化合物是具有下式結構的化合物 其中-R1′代表氯原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基；-R4′和R5′各自代表甲基，或者與它們所連接的碳原子一起構成環(huán)己基；-R6′和R7′是相似的并且代表氫或甲基；以及其與無機或有機酸形成的鹽、其溶劑化物和/或其水合物。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的化合物是光學純形式的式(I)、(I′)、(I″)或(I)的化合物。
下列化合物及其鹽、其溶劑化物和/或水合物是更特別優(yōu)選的-2-[2-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲基苯基)-乙酰]嗎啉，(-)異構體；-2-[2-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二氯苯基)-乙酰]嗎啉，(+)異構體；-2-[2-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-乙酰]嗎啉，(+)異構體；-2-[2-[4-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)哌啶-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲苯基)乙酰]嗎啉，(-)異構體；-2-[2-[4-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)哌啶-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二乙基苯基)乙酰]嗎啉，(-)異構體；-2-[2-[4-(1-氨基甲酰基環(huán)己基)哌啶-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-雙(三氟甲基)-苯基]乙酰]嗎啉，(+)異構體；-2-[2-[4-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)哌嗪-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲基苯基)乙酰]嗎啉，(-)異構體；-2-[2-[4-(1-氨基甲酰環(huán)己基)哌嗪-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲基苯基)乙酰]嗎啉，(-)異構體；-2-[2-[4-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)哌嗪-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二乙基苯基)乙酰]嗎啉，(-)異構體；-2-[2-[4-(1-N，N-二甲基氨基甲酰基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二乙基苯基)乙酰]-嗎啉，(-)異構體；-2-[2-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二乙基苯基)乙酰]嗎啉，(-)異構體；-2-[2-[4-(1-氨基甲?；h(huán)丙基)哌啶-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[ 2-(3，5-二甲基苯基)乙酰]嗎啉，(-)異構體；-2-[2-[4-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)哌嗪-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰]嗎啉，(-)異構體；-2-[2-[4-(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)哌啶-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二氯苯基)乙酰]嗎啉，(+)異構體；-2-[2-[4-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)哌啶-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙酰]嗎啉，(+)異構體；-2-[2-[4-(1-氨基甲酰基-1-甲基乙基)哌嗪-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二異丙基苯基)乙酰]嗎啉，(-)異構體。
根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及制備式(I)化合物、其鹽、其溶劑化物和/或其水合物的方法，特征在于1a)用其中R1具有如在式(I)化合物中限定之定義的下列式(III)的酸的官能衍生物 處理其中Ar具有如在式(I)化合物中所示定義且其E代表氫或O保護基團的式(II)化合物 以得到下列式(IV)的化合物 2a)當E代表保護基團時，也可經(jīng)酸或堿的作用而除去之，以得到下式的醇 3a)用其中Y代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基基團的式(V)的化合物Y-SO2-Cl (V)處理步驟1a)中或步驟2a)中得到的式(IV，E＝H)的醇，以得到式(VI)的化合物
4a)用其中X具有如式(I)化合物中給出的定義的式(VII)的化合物 處理式(VI)的化合物；5a)并且可以將如此得到化合物轉化成其無機酸或有機酸的鹽之一。
當E代表O保護基團時，該基團可選自本領域技術人員熟知的常規(guī)O保護基團，如2-四氫吡喃基、苯甲?；?C1-C4)烷基羰基。
在步驟1a)中，所使用的酸(III)的官能衍生物是酸本身或是與胺反應的官能衍生物之一，如酸酐、混合酸酐、?；然蚧罨孽ト鐚ξ幌趸交?。
當使用式(III)的酸本身時，則在用于肽化學的偶聯(lián)劑如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸瘄鹽，在堿，如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺存在下，在惰性溶劑如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，于0℃至室溫溫度下完成此處理過程。
當使用?；葧r，反應在惰性溶劑如二氯甲烷或苯中，于堿如三乙胺或N-甲基嗎啉存在下，在-60℃至室溫的溫度下完成。
可按照本領域技術人員已知的方法在步驟2a)中將這樣得到的式(IV)的化合物去保護。例如，當E代表2-四氫吡喃基團時，可使用溶于溶劑如醚、甲醇或它們的混合物中的鹽酸，或使用溶于溶劑如甲醇中的對位甲苯磺酸吡啶硁，或使用加在溶劑如甲醇中的Amberlyst樹脂，經(jīng)酸水解完成去保護。反應在室溫至溶劑回流溫度之間進行。當E代表苯甲?；?C1-C4)烷基羰基基團時，例如可在惰性溶劑如水、甲醇、乙醇、二硙烷或它們的混合物中，于0℃至溶劑回流溫度之間的溫度下，使用堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰的堿介質中水解完成去保護。
在步驟3a)中，于-20℃至溶劑回流溫度下，在堿，如三乙胺、吡啶、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉的存在下，在惰性溶劑如二氯甲烷、苯或甲苯中完成式(IV，E＝H)的醇與式(V)磺酰氯的反應。
在步驟4a)中，如此得到的式(VI)的化合物與式(VII)的化合物反應。反應是在惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或異丙醇中，并在有或沒有堿存在的條件下完成的。當使用堿時，其可選自有機堿，如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉，或選自堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。在沒有堿的情況下，則使用過量的式(VII)化合物，并于堿金屬碘化物如碘化鉀或碘化鈉存在下進行。反應在室溫至100℃的溫度下完成。
根據(jù)一種改動的方法1b)其按照步驟1a)和任意可選擇的步驟2a)所述進行；2b)使如此得到的式(IV，E＝H)的化合物氧化，以制備有下列結構式的化合物 3b)在酸存在下，使式(VIII)的化合物與如上限定的式(VII)的化合物反應，然后借助還原劑還原所形成的中間體亞銨鹽；4b)并可根據(jù)情況使如此得到的化合物轉化成無機或有機酸鹽之一。
根據(jù)該改動方法，在步驟2b)中式(IV，E＝H)的醇經(jīng)受氧化處理，以得到式(VIII)的醛?？稍谌軇?，如二氯甲烷中，于-78℃至室溫的溫度下，使用例如草酰氯、二甲基亞砜和三乙胺等進行氧化反應。
然后，在步驟3b)中，在惰性溶劑如甲醇或二氯甲烷中并在酸如乙酸存在下，使式(VII)的化合物與式(VIII)的醛反應，以就地形成可使用例如氰基硼氫鈉或三乙酸基硼氫鈉化學還原，或使用氫和催化劑，如披鈀炭或Raney催化還原的中間體亞胺。
根據(jù)方法的另一種變動形式1c)用N-保護基團保護式(II)化合物的氮原子，以得到其中Ar的定義同式(I)化合物，E代表氫或O保護基團，且Pr代表N保護基團的具有下列結構式的化合物 2c)任意選擇性地，當E代表保護基團時，也可在酸或堿的作用下將其除去，以得到有下列結構式的醇 3c)用其中Y代表甲基、苯基、甲苯基、三氟甲基基團的下列化合物處理步驟1c)或步驟2c)中得到的式(XXXV，E＝H)的醇Y-SO2-Cl(V)以得到有下列結構式的化合物 4c)使式(XXXVI)的化合物與其中X具有如式(I)化合物中所示的定義的下列化合物反應 以得到具有下列結構式的化合物 5c)除去式(XXXVII)化合物的N保護基團，以得到下式化合物 6c)用具有下列結構式的酸的官能衍生物(其中R1的定義同式(I)化合物中所示)處理式(XXXVIII)的化合物 7c)并可根據(jù)需要將如此得到的化合物轉化成其有機或無機酸鹽之一。
當Pr代表N保護基團時，該基團可選自本領域技術人員熟知的常規(guī)N保護基團，例如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、三苯甲游基或芐基基團。
最后，得到本發(fā)明的式(I)的化合物。
按照常規(guī)技術，以游離堿的形式或鹽的形式分離得到式(I)的化合物。
當以游離堿的形式得到式(I)的化合物時，在有機溶劑中使用選擇的酸處理以完成鹽化。用選擇的酸在下述溶劑中形成的溶液處理例如溶解在醚如乙醚，或醇如2-丙醇，或丙酮或二氯甲烷，或乙酸乙酯中的游離堿，得到可按照常規(guī)技術分離的相應鹽。
因此，可制得例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、2-萘磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽或羥乙磺酸鹽。
在反應結束時，可以以其一種鹽如鹽酸鹽或草酸鹽的形式分離式(I)的化合物；在這種情況下，必要時可以用無機或有機堿如氫氧化鈉或三乙胺，或用堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸或碳酸氫鈉或鉀鹽中和所說的鹽，以制備游離堿。
按照下列反應方案1和2制備其中E代表氫或O保護基團的式(II)化合物，反應式中Pr1和Pr2代表如上定義E的O保護基團，更特別是Pr1代表可在酸性介質中水解的O保護基團，Pr2代表可在堿性介質中水解的O保護基團。方案1 方案2 在方案1的步驟a1)中，按照本領域技術人員熟知的方法(例如Organic Syntheses，Wiley，New York，1932；Collect.vol.1，p.336中所述的方法)，或利用含水溶液中焦亞硫酸鈉和氰化鉀的作用改進這種方法，以由醛(XXXIX)合成氰醇(XXXX)。
在步驟b1)中，按照本領域技術人員已知的方法保護化合物(XXXX)的羥基基團。
在步驟c1)中，用強堿，如二異丙基氨基化鋰、叔丁醇鉀或氫化鈉處理如此得到的式(IX)化合物，以得到與式Hal-(CH2)-O-Pr2(該結構式中Hal代表鹵素，且最好是溴或氯)的化合物反應的負碳離子，以得到式(X)的化合物。反應于-70℃至60℃溫度下在惰性溶劑，如醚(例如四氫呋喃、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷)或酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)或芳族烴(例如甲苯或二甲苯)中進行。
在步驟d1)中，還原式(X)的腈衍生物，以得到式(XI)的伯胺。可以在混有氨水的乙醇中，于催化劑如Raney鎳存在下，借助氫完成該還原反應；或者可在溶劑，如甲苯、己烷、石油醚、二甲苯或四氫呋喃中，借助還原劑，如氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、THF中的硼烷完成該還原反應。反應在0℃至70℃的溫度下進行。
在步驟e1)中，在叔胺(如三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶)存在下，使式(XI)的化合物與式Hal-CO-CH2-Hal(其中Hal代表鹵素，特別是氯或溴)的化合物反應，以得到式(XII)的化合物。反應在惰性溶劑，如氯化的溶劑(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、醚(如四氫呋喃或二硙烷)或酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)中，于-70℃至室溫的溫度下進行。
在步驟f1)中，按照以前描述的方法，經(jīng)酸水解從式(XII)的化合物上去掉O保護基團Pr1。
另外，也可在步驟g1)中經(jīng)酸水解去掉式(XI)化合物上的O保護基團Pr1，然后在步驟h1)中，按照前面步驟e1)中所述的方法使如此得到的化合物(XIII)與式Hal-CO-CH2-Hal的化合物反應。
在堿存在下環(huán)化如此得到的式(XIV)化合物，以得到式(XV)化合物。當期望得到其中E代表保護基團Pr2的式(XV)化合物時，在惰性溶劑，如芳族烴(如二甲苯、甲苯)或酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)或醚(如四氫呋喃)中使用堿如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鈉)或堿金屬氫化物(如氫化鈉)或叔丁醇鉀，并在-30℃至溶劑回流溫度下完成反應(步驟i1))。當期望得到其中E代表氫的式(XV)化合物時，可在溶劑，如鏈烷醇(如2-丙醇)或酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)或這些溶劑的混合物中，于室溫至溶劑回流溫度下使用濃的含水溶液形式的堿，如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀)(步驟j1))。
任選地，在步驟k1)中，按照本領域技術人員已知的方法制備其中E代表O保護基團Pr1的式(XV)化合物。
在方案2的步驟a2)中，還原按照方案1得到的其中E代表氫或O保護基團的式(XV)化合物。還原反應是在惰性溶劑，如四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷或甲苯中和室溫至溶劑回流溫度下，借助還原劑，如氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、硼氫化鈉或THF中的甲硼烷完成的。如此得到所期望的式(II)化合物。具體地說，當式(XV)化合物中的E代表苯甲?；鶗r，還原期間得到其中E＝H的式(II)化合物和其中E＝苯甲?；氖?II)化合物的混合物?？砂凑粘Ｒ?guī)技術(如色譜技術)分離這些化合物。可以從商業(yè)途徑購得或按照已知方法制備式(III)的化合物。因此，可按照下述反應方案3制備式(III)的化合物。方案3 按照J.Am.Chem.Soc.，1941，63，3280-3282中所述的方法完成方案3的步驟a3)和b3)。
在步驟c3)中，按照本領域已知的方法從式(XVIII)的酸制備式(XIX)的酯。
在步驟d3)中，按照本領域已知的方法將如此得到的酯(XIX)還原成式(XX)的醇。
按照J.Med.Chem.，1973，16，684-687中所述的方法完成步驟e3)和f3)。
按照J.Org.Chem.，1968，33，4288或EP-A 0 714 891中所述的方法將如此得到的式(XXII)的苯乙腈衍生物水解成式(III)的化合物。
式(XVI)的溴代衍生物是已知的，或者可按照已知方法，例如J.Org.Chem.，1971，36(1)，193-196或J.Am.Chem.Soc.，1941，63，3280-3282中所述的方法制得。
其中X代表基團 (式中R2代表(C1-C6)烷基或(C1-C6)環(huán)烷基)的式(VII)化合物可從市場上購得，或者可按照已知方法，例如J.Org.Chem.，1957，22，713或J.Med.Chem.，1992，35，2688-2696中描述的方法制得。
按照下列反應方案4制備其中X代表基團 (式中R2代表團-CR4R5CONR6R7)的式(VII)化合物方案4 在方案4的步驟a4)中，按照Eur.J.Med.Chem.，1990，25，609-615中所述的方法使化合物1在2-羥基異丁腈存在下與式(XXIII)的酮反應。
在步驟b4)中，使如此得到的式(XXIV)腈衍生物按照本領域已知的方法水解，得到式(XXV)的酸衍生物。
在步驟c4)中，按照常規(guī)的肽偶聯(lián)方法使酸(XXV)與式(XXVI)的胺反應，以得到衍生物(XXVIII)。
或者，在步驟d4)中，按照已知的方法水解式(XXIV)的腈衍生物，以得到式(XXVII)的羧基酰胺衍生物，其任選地在步驟e4)中按常規(guī)方法去保護后，得到其中R6＝R7＝H的化合物(VII)。
在步驟f4)中，使式(XXVII)化合物按照常規(guī)烷基化方法于強堿存在下分別與(C1-C3)烷基鹵，或相繼與兩種(C1-C3)烷基鹵，或與式Hal-R6-R7-Hal的二鹵化物反應，得到其中分別有R6代表(C1-C3)烷基并且R7＝H，或R6和R7各自單獨代表(C1-C3)烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子一起構成雜環(huán)的式(XXVIII)化合物。
在步驟g4)中，如此得到的化合物(XXVIII)按已知方法去保護，以得到預期的化合物(VII)。
按照下列反應方案5制備其中X代表基團 的式(VII)化合物方案5
在方案5的步驟a5)中，于強堿如氫化鈉或氨基鈉存在下，按照常規(guī)烷基化方法使化合物2在惰性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中和0℃至室溫的溫度條件下，分別與線性(C1-C4)烷基鹵，或與式Hal-(CH2)m-Hal(其中m＝2至5，Hal代表鹵原子)的二鹵化物反應，以得到其中R4和R5分別代表線性(C1-C4)烷基，或與它們所連接的碳原子一起構成(C3-C6)環(huán)烷基的式(XXIX)的化合物。
在步驟b5)中，使如此得到的腈衍生物(XXIX)按本領域技術人員已知的方法水解，得到羧基酰胺衍生物(XXX)。必要時，在步驟c5)中，于催化劑，如氧化鉑存在下，按照常規(guī)方法使吡啶環(huán)氫化，以得到其中R6和R7＝H的式(VII)化合物。
在步驟d5)中，按照以前描述的常規(guī)方法進行式(XXX)化合物的烷基化反應，然后供常規(guī)催化氫化還原(XXXI)的化合物，從而得到其中R6和/或R7≠H的式(VII)化合物。
也可按照下列反應方案6得到其中X代表基團 的式(VII)化合物方案6 在方案6的步驟a6)中，按照EP-A 0 625 509中所述的方法使化合物3與適當?shù)挠袡C鋰或有機鎂衍生物如甲基鋰、氯化乙基鎂、氯化丙基鎂或戊烷-1，5-二(氯化鎂)反應，得到式(XXXII)的醇。
將如此得到的醇(XXXII)按照Helvetica Chimica Acta，1972，55(7)，2439中所述的方法氧化成式(XXXIII)的酸(步驟b6)。
在步驟c6中，按照肽偶聯(lián)的常規(guī)方法使酸(XXXIII)與式(XXVI)的胺反應，以得到化合物(XXXIV)。
按照已知方法，使化合物(XXXIV)去保護(步驟d6)，以得到預期的化合物(VII)。
按照常規(guī)烷基化方法，在堿存在下使異哌啶甲酸乙酯與芐基溴反應，以制備化合物3。
在制備式(I)化合物或式(II)、(III)或(VII)的中間體化合物的任何一個反應步驟中，均可能有必要和/或期望保護存在于有關分子中的反應性或敏感性官能基團，如胺、羥基或羧基基團?？墒褂美鏟rotective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie，ed.，Plenum Press，1973；Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene et P.G.W.Wutts，Ed.，John Wiley et Sons，1991；或ProtectiveGroups，Kocienski P.J.，1994，Georg Thieme Verlag中描述的常規(guī)保護基團進行這種保護?？墒褂帽绢I域已知的方法在繼后的適當階段除去保護基團，而且不致于影響相關分子的基團。
對映體純的或外消旋形式的式(IV)化合物是新的，并且構成本發(fā)明的一個部分。
優(yōu)選的是其中E代表氫的式(IV)化合物。
在本發(fā)明方法的步驟1a)中制備式(IV)的化合物。
對映體純的或外消旋形式的式(VI)化合物是新的，并且構成本發(fā)明的一個部分。
在本發(fā)明方法的步驟3a)中制備式(VI)的化合物。
對映體純形式或外消旋形式的式(VIII)化合物是新的，并且構成本發(fā)明的一個部分。
在根據(jù)本發(fā)明的變動方法的步驟2b)中制備式(VIII)的化合物。
對式(I)化合物之外消旋混合物的柝分，有可能分離開對映異構體。
但最好是從用于制備式(I)化合物的式(II，E＝H)化合物中，或從用于制備式(II)化合物的中間體化合物中拆分外消旋混合物。具體地說，進行下式化合物之外消旋混合物的拆分 當對式(XIII)或(II)(E＝H)的中間體化合物進行外消旋物拆分時，可以按照已知方法使之與光學活性酸如與(+)或(-)酒石酸，或(+)或(-)-10-樟腦磺酸形成鹽。然后用常規(guī)方法，如結晶或色譜分離非對映異構體，釋放出堿后，得到光學純的對映體。
上述式(I)的化合物還包括其中一個或多個氫或碳原子已被其放射活性同位素如氚或C14置換的化合物。這些標記的化合物可作為受體配位體在生化試驗中用于代謝和藥物動力學研究。
對本發(fā)明的化合物進行生化試驗研究。
使用放射配位體，通過幾項生化試驗體外估測化合物對速激肽受體的親和性1)[125I]BH-SP(使用Bolton-Hunter試劑以I125標記的物質P)與人淋巴母細胞NK1受體的結合(D.G.Payan et al.，J.Immunol.，1984，133，3260-3265)。
2)[125I]His-NKA與通過CHO細胞表達的人NK2克隆受體的結合(Y.Takeda et al.，J.Neurochem.，1992，59，740-745)。
3)[125I]His[MePhe7]NKB與大鼠大腦皮層NK3受體、豚鼠大腦皮層和沙鼠大腦皮層NK3受體，以及與通過CHO細胞表達的人NK3克隆受體的結合(Buell et al.，F(xiàn)EBS Letters，1992，299，90-95)。
試驗按照X.Emonds-Alt等人(Eur.J.Pharmacol.，1993，250，403-413；Life Sci.，1995，56，PL 27-32)方法實施。
本發(fā)明的化合物強烈地抑制物質P與人IM9淋巴母細胞NK1受體的結合。對人淋巴母細胞受體的抑制常數(shù)Ki為10-11M數(shù)量級。
對人NK2克隆受體的抑制常數(shù)10-8M數(shù)量級，并且對人NK3克隆受體的抑制常數(shù)大于10-7M。
式(I)化合物是物質P與人NK1受體結合的強有力選擇性拮抗性。
因此，也利用動物模型估測式(I)化合物。
在豚鼠紋狀體中，局部施用對NK1受體特異的激動劑例如[Sar9，Met(O2)11]物質P，以增加乙酰膽堿的釋放?？诜蚋鼓仁┯帽景l(fā)明的化合物可抑制這種釋放。該試驗是根據(jù)R.Steinberg等人(J.Neurochemistry，1995，65，2543-2548)所述的方法改進設計的。
這些結果表明，式(I)的化合物是口服有活性的，它們可通過血腦屏障并可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中阻斷對NK1受體的特異性作用。
按照X.Emonds-Alt等人(Eur.J.Pharm.，1993，250，403-413)所述的方法進行豚鼠的支氣管收縮試驗，以估測式(I)化合物的活性。靜脈內施用式(I)化合物可強烈地拮抗在這些實驗條件下給豚鼠靜脈內施用septide所誘發(fā)的支氣管收縮。
還按照X.Emonds-Alt等人(Eur.J.Pharmacol.，1993，250，403-413)所述的方法，在狗高血壓模型中估測式(I)化合物的體內藥理學活性。在這些實驗條件下，給麻醉的狗靜脈內施用式(I)化合物，可強烈地抑制因靜脈內施用[Sar9，Met(O2)11]物質P所誘發(fā)的高血壓。
這些結果表明，式(I)化合物可阻斷對外周神經(jīng)系統(tǒng)中NK1受體的特異作用。
本發(fā)明的化合物特別是藥物組合物的活性成分，其毒性是與其作為藥物產(chǎn)品的應用相容的。
上述式(I)化合物的用藥劑量為每天每公斤待治療哺乳動物體重0.01至100mg，較好為每天0.1至50mg/kg。對于人來說，根據(jù)待治療病人的年齡或用藥目的(治療或預防)的不同，用量劑量較好為每天0.1至4000mg，最好為每天0.5至1000mg。
作為藥物使用時，一般以劑量單位形式施用式(I)化合物。所說的劑量單位較好是將活性成分與一種或多種藥物賦形劑混合而配制成藥物組合物。
因此，根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及含有作為活性成分的式(I)化合物或其藥用鹽、溶劑化物和/或水合物之一的藥物組合物。
在適于口服、舌下、吸入、皮下、肌肉內、靜脈內、透皮、局部或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，是將活性成分以單位給藥形式與常規(guī)藥用載體物質混合后給動物和人施用的。適當?shù)膯挝唤o藥形式包括適于口服給藥的形式，如片劑、膠囊、粉末劑、顆粒劑和口服溶液或懸液，舌下和頰內含服劑型、氣霧劑、局部給藥劑型、植入物，皮下、肌肉內、靜脈內、鼻內或眼內給藥劑型，以及直腸給藥劑型。
當以片劑或凝膠膠囊形式制備固體組合物時，可以在微粒化或非微?；幕钚猿煞种屑尤胨幬镔x形劑的混合物，其中包括例如乳糖、微晶纖維素、淀粉、磷酸二鈣等稀釋劑，聚乙烯吡啶烷酮、羥丙基甲基纖維素等粘合劑，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素等疏松劑，硅膠、或滑石粉等流動劑，以及硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油三山萮酸酯或硬脂酰富馬酸鈉等潤滑劑。
可以在配方中加入月桂基硫酸鈉、多乙氧基醚或poloxamer 188等潤濕劑或表面活性劑。
可以使用直接壓片、干燥成顆、濕式造顆、熱熔等各種技術制備片劑。
片劑可以是裸片或糖衣包裹片劑(如用蔗糖)，或者可用各種聚合物或其他適當?shù)牟牧习?br> 可以通過制備聚合物基質和使用特殊薄膜聚合物，將片劑制成快速、延遲或持續(xù)釋放制劑。
膠囊可以是軟的或硬的，可以用膜包衣，從而可以快速、持續(xù)或延遲釋放藥物活性(例如通過腸溶劑型)。
它們可不僅包括有如上述片劑的固體配方，而且還可有液體或半固體配方。
糖漿或酏劑可含有活性成分和甜味劑，特別是無熱甜味劑、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯等防腐劑，以及增味劑和適當?shù)闹珓?br> 水分散性粉末或顆粒劑可含有與分散劑、潤濕劑或懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮，以及甜味劑或增味劑混合的活性成分。
為了直腸給藥，使用在直腸內溫度下熔融的粘結劑如可可脂或聚乙二醇制成的栓劑。
使用含有藥學上相容的分散劑和/或增溶劑如丙二醇的含水懸浮劑、等滲鹽溶液或無菌可注射溶液進行胃腸道外、鼻內或眼內給藥。
因此，為了制備可通過靜脈內注射的含水溶液，可以使用包括乙醇等醇或聚乙二醇或丙二醇等二元醇在內的共溶劑，以及多乙氧基醚或poloxamer 188等親水表面活性劑。為了制備適于肌肉內給藥的可注射油溶液，可以將活性成分溶解在甘油三酯或甘油酯中。
可以使用霜劑、軟膏劑、凝膠劑、洗眼劑和噴霧劑進行局部給藥。
可以將活性成分作為醇溶液制成多層的或儲庫形式的貼劑及噴霧劑，用于透皮給藥。
使用例如含有脫水山梨醇三油酸酯或油酸以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟利昂代用品或任何其他生物學相容推進氣體的氣霧劑吸入給藥；也可使用只含有活性成分的或與賦形劑組合的粉末制劑。
活性成分也可以是與環(huán)糊精例如α-、β-或γ-環(huán)糊精或2-羥丙基-β-環(huán)糊精相復合的形式。
可以加入一種或多種載體或添加劑，將活性成分制成微膠囊或微球劑型的制劑。
在用于長期治療的緩釋劑型中，可能使用植入物。為此，可以制成油狀懸液或加在等滲介質中的微球懸液。
在每個劑量單位中，式(I)的活性成分是以適應于每天用藥劑量的量存在的。一般說來，要根據(jù)所面對的給藥劑量和給藥方式來適當調整各劑量單位，例如根據(jù)所使用的片劑、膠囊劑等，扁囊劑、安瓿劑、糖漿劑等，或滴劑等劑型的不同，劑量單位中可含有0.1至1000mg，較好0.5至250mg活性成分，并須每天分1-4次給藥。
這些劑量是平均狀態(tài)下的舉例，但在特殊情況下施用較高或較低的劑量也是適當?shù)?。這些劑量也構成本發(fā)明的部分。根據(jù)實際應用，每個具體病人的用藥劑量應根據(jù)給藥方式、病人年齡、體重及反應的不同由醫(yī)生決定。
根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或水合物在制備用于治療物質P和/或人NK1受體相關病理改變的藥用產(chǎn)品中的應用。
根據(jù)另一個方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物，或其一種藥學上可接受的鹽、溶劑化物和/或其水合物在制備用于治療呼吸道、胃腸道、尿道、免疫或心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理改變，以及治療疼痛、偏頭痛、炎癥、惡心和嘔吐，及皮膚病的藥物產(chǎn)品中的應用。
例如式(I)的化合物不只限于用作-鎮(zhèn)痛劑，特別是用于治療創(chuàng)傷痛如手術后疼痛；臂叢神經(jīng)痛，慢性疼痛如骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎或銀屑病關節(jié)炎引起的關節(jié)痛；神經(jīng)病疼痛如瘡疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、節(jié)段或肋間神經(jīng)痛、纖維肌性神經(jīng)痛(fibromyalgia)、灼性神經(jīng)痛、外周神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、化學治療誘發(fā)的神經(jīng)病、愛滋病相關神經(jīng)病、枕部神經(jīng)痛、膝狀神經(jīng)痛、或舌咽神經(jīng)痛；截肢者的錯覺疼痛；各種形式的頭痛如慢性或急性偏頭痛、顳下頜痛、上頜竇痛、面神經(jīng)痛或牙痛；腫瘤患者所經(jīng)受的疼痛；內臟器官疼痛；胃腸疼痛；神經(jīng)壓迫引起的疼痛，集中運動活動引起的疼痛；痛經(jīng)；月經(jīng)痛；腦膜炎或蛛網(wǎng)膜炎引起的疼痛；骨骼肌痛；脊髓硬化所引起的下背部疼痛、椎間盤突出或坐骨神經(jīng)痛；心絞痛患者所經(jīng)受的疼痛；強直性脊椎炎引起的疼痛；與痛風有關的疼痛；與燒傷、瘢痕形成或瘙癢性皮膚病有關的疼痛；丘腦痛；-抗炎劑，特別是用于治療哮喘、流感、慢性支氣管炎(特別是阻塞慢性支氣管炎和COPD(慢性阻塞性肺病))、咳嗽、變態(tài)反應、支氣管痙攣、和類風濕性關節(jié)炎等的炎癥；胃腸系統(tǒng)的炎性疾病，如局限性回腸炎(Crohn′s disease)、潰瘍性結腸炎、胰腺炎、胃炎、腸道炎癥、非類固醇抗炎劑引起的疾病、細菌感染例如艱難梭菌引起的炎癥和繼發(fā)作用；炎性皮膚病，例如瘡疹和濕疹；炎性膀胱疾病如膀胱炎和尿失禁；眼科炎癥如結膜炎和玻璃體視網(wǎng)膜炎；牙科炎癥如牙齦炎和牙周炎；-用于治療過敏性疾病，特別是皮膚過敏性疾病，如蕁麻疹、接觸性皮炎，特應性皮炎和呼吸道疾病如鼻炎；-用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是精神病如精神分裂癥、狂躁和癡呆；認識障礙如早老性癡呆、焦慮、愛滋病相關癡呆、糖尿病性神經(jīng)炎；抑郁；帕金森氏??；藥物依賴；物質濫用；意識障礙，睡眠疾病，晝夜節(jié)律紊亂，情緒紊亂和癲癇；唐氏綜合征；享廷頓舞蹈??；緊張相關的軀體病；神經(jīng)退化性疾病如皮克病或克羅伊茨費爾特-雅各布綜合癥；與恐慌、恐布癥或緊張有關的病癥；-用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和自家免疫過程中例如愛滋病相關感染期間的血腦屏障通透性改變；
-作為肌肉松弛劑和鎮(zhèn)痙劑；-用于治療急性或延遲的和預期的惡心和嘔吐，例如由抗腫瘤化療藥物引起的惡心和嘔吐；在治療胸部或腹部腫瘤或類癌瘤期間放療引起的；毒物攝入引起的；代謝性或傳染性疾病如胃炎誘生的，或細菌或病毒性胃腸道感染期間產(chǎn)生的毒素引起的；妊娠期間出現(xiàn)的惡心和嘔吐；前庭病變如旅行病、眩暈或美尼爾氏病期間的惡心和嘔吐；手術后疾病；因透析或服用前列腺素引起的惡心和嘔吐；因胃腸道梗阻；胃腸道蠕動減慢期間；因心肌梗塞或腹膜炎引起的內臟疼痛期間；偏頭痛期間；高空病期間；因攝入阿片類止痛藥如嗎啡所致的；胃食管回流；食物或飲料的酸性消化不良或過量攝入，胃酸或胃灼熱和反胃，例如因膳食和消化不良引起的間斷性或夜發(fā)性胃灼熱期間的惡心和嘔吐；-用于治療胃腸系統(tǒng)的疾病，如應激性腸道綜合癥、胃和十二指腸潰瘍、食管潰瘍、腹瀉、分泌過多、淋巴病、胃炎、胃-食管回流、大便失禁和先天性巨結腸等；-用于治療皮膚病，如牛皮癬、瘙癢和灼傷，特別是曬傷；-用于治療心血管系統(tǒng)疾病，如高血壓、偏頭痛、水腫、血栓形成、心絞痛、血管因素、血管痙攣、血管舒張引起的循環(huán)疾病、雷諾氏病、纖維變性、膠原病及動脈粥樣硬化；-用于治療小細胞肺癌、乳腺癌、腦腫瘤、泌尿生殖系的腺癌；在輔助治療中用于預防腫瘤轉移；-用于治療脫髓鞘疾病，如多發(fā)性硬化或肌萎縮性側硬化；-用于治療與免疫細胞功能受到抑制或刺激有關的免疫系統(tǒng)疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、局限性回腸炎、糖尿病、狼瘡和移植后的排斥反應；-用于治療排尿功能紊亂，特別是尿頻；-用于治療組織細胞性網(wǎng)狀細胞增多(例如淋巴組織中)；-用作減食欲劑；-用于治療肺氣腫、賴特氏病、痔瘡；-用于治療眼科疾病，如青光眼、眼壓升高、縮瞳和淚腺分泌過多；
-用于治療或預防癲癇發(fā)作、顱腦創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷、因血管痙攣或閉塞引起的大腦缺血性損傷；-用于治療特別與疼痛和緊張有關的心律和心肌節(jié)律失調；-用于治療敏感性皮膚，預防或阻止對皮膚或粘膜的刺激、脂溢性皮炎、紅斑或瘙癢；-用于治療神經(jīng)性皮膚病，如苔蘚、癢疹、癢疹中毒性皮病和神經(jīng)原的嚴重瘙癢；-用于治療潰瘍和由幽門螺旋菌或脲酶陽性革蘭氏陰性細菌引起的所有疾??；-用于治療因血管生成引起的或以血管生成為主要征狀的疾??；-用于治療眼和/或palbebral痛，和/或眼和/或palbebral感覺遲鈍；-用作止汗藥。
本發(fā)明還包括以上文指出的劑量治療所說的病癥的方法。
本發(fā)明的藥物組合物還可含有用于治療上述疾病或紊亂的活性產(chǎn)物，例如支氣管擴張藥、鎮(zhèn)咳藥、抗組織胺藥、抗炎劑、止吐藥和化學治療藥。
下列制備例和實施例在于進一步舉例說明而不是限制本發(fā)明。
制備例和實施例中所使用的縮寫字如下DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜DCM二氯甲烷THF四氫呋喃鹽酸醚鹽酸在乙醚中的飽和溶液BOP苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)瘄六氟磷酸鹽F熔點TA室溫Teb沸點硅膠HMerck(DARMSTAD)出售的60H硅膠。
使用DMSO-d6峰作為參比，以200MHz于DMSO-d6中記錄質子核磁共振(1H NMR)譜?；瘜W位移δ以百萬分數(shù)(ppm)表示。所觀察到的信號表示如下s單一峰；se寬的單一峰；t三重峰；qd四重峰；m未分辨的復合體(massif)；mt多重峰。制備例1.1和1.22-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-嗎啉，(-)異構體(制備例1.1)和2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羥乙基)嗎啉，(-)異構體(制備例1.2)制備例1.1(II)E＝ 制備例1.2(II)E＝H；Ar＝ A)2-(3，4-二氯苯基)-2-羥基乙腈。
在TA下將溶于300ml水中的70g 3，4-二氯苯甲醛、90g Na2S2O5的混合物攪拌過夜。將反應混合物冷卻到0℃，向其中逐漸滴加入溶于100ml水的52g KCN的溶液，攪拌混合物同時使溫度升至TA。用乙醚提取反應混合物，用水洗滌有機相，通過Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)除去溶劑。得到原樣使用的76g預期產(chǎn)物。B)2-(3，4-二氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙腈將76g上述步驟中得到的化合物和0.25g對甲苯磺酸一水合物在300ml DCM中形成的溶液冷卻到0℃，向其中逐滴加入39g 3，4-二氫-2H-吡喃在50ml DCM中形成的溶液，持續(xù)攪拌混合物并使溫度升高至TA。先用飽和NaHCO3溶液，再用水洗滌反應混合物，用Na2SO4干燥有機相并真空蒸發(fā)除去溶劑。0℃下從戊烷結晶得到33g預期的產(chǎn)物，F(xiàn)＝61℃。C)4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丁腈將二異丙基氨基鋰在THF中的56ml 2M溶液冷卻到-60℃，向其中滴加32g如上得到的化合物在50ml THF中制成的溶液，并將混合物于-60℃攪拌1小時。然后于-60℃逐滴加入25.4g苯甲酸2-溴乙酯在50ml THF中制成的溶液，持續(xù)攪拌混合物并使溫度升高至室溫。真空下濃縮反應混合物，用乙醚提取殘留物，用水再用緩沖溶液(pH＝4)洗滌有機相，通過Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。在硅膠上層析分離殘留物，用甲苯/AcOEt(100/5；v/v)混合物洗脫。得到34g可原樣使用的預期產(chǎn)物。D)4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧基)丁胺34g上述步驟中得到的化合物、10g Raney鎳在400ml EtOH中的混合物和40ml濃氨水溶液在室溫和大氣壓下氫化。濾出催化劑并在真空下濃縮濾液。將殘留物重新懸于水中，用乙醚提取，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4干燥并真空蒸除溶劑。在H硅膠上層析純化殘留物，用DCM/MeOH混合物梯度(100/1→100/3；v/v)洗脫，得到16g預期的原樣使用的產(chǎn)物。E)4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羥基丁胺鹽酸鹽將HCl氣體在醚形成的飽和溶液于室溫下加到12g如上得到的化合物在50ml MeOH中形成的溶液中，直至pH＝1并于室溫下持續(xù)攪拌1小時。真空下濃縮反應混合物，將殘留物重新溶于DCM中，排出所形成的沉淀物并用乙醚洗。從2-丙醇中重結晶后得到3.4g預期的產(chǎn)物，F(xiàn)＝200-204℃。F)4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羥基丁胺，(-)異構體在回流溫度下加熱56.2g(1S)-(+)-10-樟腦磺酸在660ml2-丙醇中形成的溶液，然后一次性加入78g前述步驟中制得的化合物(游離堿形式)在660ml 2-丙醇中形成的溶液，攪拌此混合物過夜并使溫度回復到室溫。排出所形成的結晶，用2-丙醇再用乙醚洗滌并在真空下干燥。得到115g樟腦磺酸鹽。從3000ml 2-丙醇中重結晶出如此得到的鹽，于室溫下攪拌過夜后、排出、洗滌并干燥所形成的結晶后，得到100g樟腦磺酸鹽。再次從3000ml EtOH 100中重結晶如此得到的鹽，排出、洗滌并干燥所形成的結晶后得到32g樟腦磺酸鹽。αD20＝-17.3°(c＝1；MeOH)。
將30g如此得到的鹽置于在10％Na2CO3溶液中，用AcOEt提取，用水將有機相洗滌至中性pH，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。真空干燥(60℃)后得到17.72g預期的產(chǎn)物，F(xiàn)＝101℃。αD20＝-49.1°(c＝1；MeOH)。G)N-(2-氯乙?；?-4-(苯甲酰氧基)-2-(3，4-二氯苯基)-2-羥丁胺，(-)異構體將11.76g上述步驟中制得的化合物和3.33g三乙胺在150mlDCM中的溶液冷卻到0℃，逐滴加入3.75g氯乙酰氯的溶液并將混合物攪拌5分鐘。真空下濃縮反應混合物，用AcOEt提取殘留物，用水、緩沖溶液(pH2)、飽和NaCl溶液洗有機相，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。從乙醚異/戊烷混合物中結晶后，得到14g預期的產(chǎn)物，F(xiàn)＝72-74℃。αD20＝-28°(c＝1；MeOH)。H)6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3，4-二氯苯基)嗎啉-3-酮，(-)異構體將13.5g上述步驟中制得的化合物在400ml THF中形成的溶液冷卻到-30℃，向其中一次性加入7.02g叔丁醇鉀并于-30℃將混合物攪拌20分鐘。在冷狀態(tài)下真空濃縮反應混合物，用AcOEt提取殘留物，依次用緩沖溶液(pH＝2)、水、飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。從乙醚異/丙烷中結晶后得到11.87g預期的產(chǎn)物，F(xiàn)＝134-137℃。αD20＝-4.9°(c＝1；MeOH)。I)2-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)嗎啉，(-)異構體(制備例1.1)和2-(3，4-二氯苯基)-2-(2-羥乙基)-嗎啉，(-)異構體(制備例1.2)將19.5g上述步驟中制得的化合物在100ml THF中形成的溶液在室溫下并逐滴加入到250ml甲硼烷在THF中形成的1M溶液中，然后將混合物于回流下加熱3小時。然后逐滴加入120ml煮沸的MeOH并繼續(xù)回流30分鐘。在冰浴上冷卻反應混合物，加入50ml鹽酸醚溶液并在室溫下將混合物攪拌過夜。真空下濃縮反應混合物，將殘留物重新置于10％Na2CO3溶液中，用AcOEt提取，用水洗滌有機相，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。殘留物在H硅膠上層析純化，并用DCM/MeOH混合物梯度(100/3；v/v至100/5；v/v)洗脫。分離兩種化合物-最小極性制備例1.1的化合物，m＝10.4g，呈油狀。αD20＝-17°(c＝0.5；MeOH)。
-最大極性制備例1.2的化合物，m＝5.3g，呈油狀。αD20＝-20°(c＝0.5；MeOH)。制備例2.13，5-二氯苯基乙酸(III)R1＝Cl。A)3，5-二氯芐基氯在室溫下將12.5g亞硫酰氯在20ml氯仿中的溶液逐滴加到14.5g3，5-二氯芐醇在150ml氯仿中形成的溶液中，然后將混合物于40-50℃加熱8小時，并于室溫下攪拌過夜。真空下濃縮混合物，得到16g可原樣使用的預期化合物。B)3，5-二氯苯乙腈將6.5g氰化鉀在50ml水中形成的溶液加到16g上述步驟中得到的化合物在50ml EtOH中形成的溶液內，加熱回流混合物4小時。真空濃縮混合物，將殘留物重新置于水中，用乙醚提取，用水洗滌有機相，通過Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。在H硅膠上層析純化殘留物，用庚烷/甲苯(50/50，v/v)混合物洗脫，再用甲苯洗脫。得到7g可原樣使用的預期產(chǎn)物。C)3，5-二氯苯乙酸將8.4g KOH在10ml水中形成的溶液加到7g上述步驟中制得的化合物在50ml EtOH中形成的溶液內，然后將混合物于回流下加熱5小時。真空下濃縮混合物，將殘留重新置于水中，用乙醚洗滌水相，加入濃HCl將水相酸化到pH＝1并將混合物室溫攪拌過夜。排出形成的結晶產(chǎn)品，用水洗所形成的結晶產(chǎn)物并在60℃下真空干燥。得到7g預期的產(chǎn)物，F(xiàn)＝112-114.5℃。制備例2.23，5-二乙基苯乙酸(III)R＝CH2CH3。A)3，5-二乙基溴苯將20g 4-溴-2，6-二乙基苯胺、160ml乙酸、100ml濃HCl溶液、30ml水和100ml EtOH的混合物冷卻到-5℃，向其中逐滴加入6.6g亞硝酸鈉在25ml水中形成的溶液并將混合物室溫攪拌30分鐘。將反應混合物倒入冷卻至0℃的170ml 50％H3PO2中，將混合物于0℃攪拌2小時，然后再于室溫下攪拌48小時。用醚提取反應混合物，相繼用水、1N NaOH溶液、水洗滌有機相，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。在硅膠上層析純化殘留物，并用環(huán)己烷洗脫。得到18g預期的產(chǎn)物。B)3，5-二乙基芐腈回流下將24.7g上述步驟中制得的化合物和12g氰化亞銅在70mlDMF中的混合物加熱15小時。冷卻至室溫后，將反應混合倒入50ml水中并于室溫下攪拌至形成樹膠狀。在冰浴上冷卻混合物，加入150ml乙二胺并將混合物于室溫下攪拌2小時。用AcOEt提取混合物，用水洗滌有機相，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。在硅膠上層析純化殘留物并用環(huán)己烷/AcOEt(95/5；v/v)混合物洗脫。得到12g預期的產(chǎn)物。C)3，5-二乙基苯甲酸將22g KOH在15ml水中形成的溶液加到12g上述步驟中制得的化合物在60ml EtOH中形成的溶液內，并將混合物回流加熱24小時。真空濃縮反應混合物，用水提取殘留物，用醚洗滌含水相，加入濃HCl將水相酸化到pH＝2，排出所形成的沉淀物，用水洗滌并真空干燥，得到13g預期的產(chǎn)物。D)3，5-二乙基苯甲酸甲酯將13g前述步驟中制得的化合物在90ml MeOH和10滴H2SO4中形成的混合物回流加熱48小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物重新置于水中，加入10％NaHCO3溶液中和，用乙醚提取，用10％NaHCO3溶液再用水洗滌有機相，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑后，得到12g預期的產(chǎn)物。E)3，5-二乙基芐醇將2.5g氫化鋁鋰在50ml THF中的懸浮液冷卻到0℃，逐滴加入12g前述步驟中制得的化合物在50ml THF中形成的溶液，并將混合物攪拌30分鐘。加入2.5ml水、2.5ml 4N NaOH和7.5ml水水解反應混合物。過濾無機鹽并真空濃縮濾液。得到10.9g可原樣使用的預期產(chǎn)物。F)3，5-二乙基芐基甲磺酸酯室溫下將8.4g甲基磺酰氯在50ml DCM中形成的溶液滴加到10.9g前述步驟中制得的化合物和7.4g三乙胺在100ml DCM中形成溶液內，并將混合物攪拌30分鐘。真空濃縮反應混合物，將殘余物重量置于水中，用乙醚提取，用水洗滌有機相，用Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)除去溶劑。得到16g可在原樣使用的預期產(chǎn)物。G)3，5-二乙基苯乙腈將5.15g氰化鉀在20ml水中的溶液加入到16g前述步驟中制得的化合物在100ml DMF中形成的溶液內，并將混合物80℃加熱1小時。真空下濃縮反應混合物。將殘留物重新置于水中，用乙醚提取，用水洗滌有機相，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。在H硅膠上層析純化殘留物，用DCM洗脫，得到3g預期產(chǎn)物。H)3，5-二乙基苯基乙酸將7.8g KOH在10ml水中形成的溶液加入到3g前述步驟中制得的化合物在50ml EtOH中形成的溶液內，然后將混合物加熱回流5小時。真空下濃縮混合物，將殘留物重新置于水中，用乙醚洗含水相，加入濃HCl將水相酸化到pH＝1，并在室溫下攪拌混合物過夜。排出所形成的結晶產(chǎn)物，用水洗并真空干燥。得到2.5g預期的產(chǎn)物。
1H NMRδ(ppm)1.1t6H；2.4qd4H；3.4s2H；6.8m3H；12.2se1H。制備例2.33，5-二異丙基苯基乙酸 A)4-溴-2，6-二異丙胺在冰浴上冷卻17.7g 2，6-二異丙胺在50ml MeOH和10ml乙酸中的溶液，逐滴加入16g溴在50ml乙酸中形成的溶液，同時使溫度維持在低于15℃，并在室溫下將混合物攪拌2小時。真空下濃縮反應混合物，用乙醚提取殘留物，用水將有機相洗幾次，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。得到25g預期的產(chǎn)物。B)3，5-二異丙基溴苯將25g上述步驟中制得的化合物在180ml乙酸、120ml水和35ml濃HCl溶液中的混合物冷卻到0℃，逐滴加入7.6g亞硝酸鈉在30ml水中形成的溶液，同時使溫度維持在5℃以下并于-5℃攪拌30分鐘。將反應混合物倒入冷卻到0℃的75ml 50％H3PO2中并將混合物攪拌過夜，使溫度回復至室溫。用乙醚提取反應混合物，用水洗有機相，用Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)除去溶劑。在硅膠上層析純化殘留物，用環(huán)己烷洗脫。得到16.2g預期的產(chǎn)物。C)3，5-二異丙基芐腈回流下將16.2g上述步驟中制得化合物與6.95g氰化亞銅在50mlDMF中的混合物加熱18小時。冷卻到室溫后，將反應混合物倒入150ml水中并在室溫下攪拌30分鐘。在冰浴上冷卻混合物，加入150ml乙二胺并在室溫下將混合物攪拌2小時。用AcOEt提取混合物，用水洗滌有機相，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。在硅膠上層析純化殘留物，用環(huán)己烷/AcOEt(100/5；v/v)混合物洗脫。得到5.5g預期的產(chǎn)物。D)3，5-二異丙基苯甲酸將6.7g KOH在10ml水中的溶液加到5.5g前述步驟中制得的化合物在50ml EtOH中形成的溶液內，并將混合物加熱回流18小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物重新置于水中，用乙醚洗滌含水相，加入濃鹽酸將水相酸化到pH＝1，排出所形成的沉淀物，用水洗滌并干燥。得到5.4g預期的產(chǎn)物。E)3，5-二異丙基苯甲酸乙酯將5.4g前述步驟中制得的化合物在100ml EtOH和10滴H2SO4中的混合物加熱回流18小時。真空下濃縮反應混合物，將殘留物重新置于水中，加入10％NaHCO3溶液以中和之，用乙醚提取，用水洗有機相，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。得到6g預期的產(chǎn)物。F)3，5-二異丙基芐醇室溫下將6g前述步驟中制得的化合物在50ml THF中形成的溶液逐滴加入到1g氫化鋁鋰在25ml THF中形成的懸浮液內，并將所得到的混合物攪拌30分鐘。依次加入1ml水、1ml 4N NaOH和3ml水，使反應混合物水解。過濾出無機鹽并在真空下濃縮濾液。用DCM提取殘留物，用水洗滌有機相，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。在硅膠上層析純化殘留物并用環(huán)己烷/AcOEt(100/5；v/v)混合物洗脫。得到4.4g預期的產(chǎn)物。G)3，5-二異丙基芐基甲磺酸酯室溫下將2.88g甲磺酰氯在10ml DCM中形成的溶液添加到4.4g前述步驟中制得的化合物和2.5g三乙胺在50ml DCM中形成的溶液內，并將混合物攪拌30分鐘。用水洗滌反應混合物，用Na2SO4干燥有機相并真空蒸發(fā)除去溶劑。得到6.2g預期的產(chǎn)物。H)3，5-二異丙基苯乙腈將1.8g氰化鉀在10ml水中形成的溶液加到6.2g前述步驟中制得的化合物在40ml EtOH中形成的溶液內，并將混合物加熱回流3小時。在真空下濃縮反應混合物，將殘留物重新置于水中，用乙醚萃取，用水洗滌有機相，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。在硅膠上層析純化殘留物并用環(huán)己烷/AcOEt(100/5；v/v)混合物洗脫。得到2.2g預期的產(chǎn)物。I)3，5-二異丙基苯乙酸將3.8g KOH在10ml水中形成的溶液加入到2.2g前述步驟中制得的化合物在40ml EtOH中形成的溶液內，并將混合物加熱回流5小時。在真空下濃縮反應混合物，將殘留物重新置于水中，用乙醚洗滌含水相，用濃鹽酸將水相酸化到pH＝1，用DCM提取，用水洗滌有機相，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。得到2g預期的產(chǎn)物。制備例3.12-(哌啶-4-基)異丁酰胺鹽酸化物 A)2-甲基-2-(吡啶-4-基)丙腈將3g鹽酸吡啶-4-基乙腈在50ml DMF中形成的混合物冷卻到0℃，分幾小份向其中加入2.6g 60％氰化鈉的油混物并將所得到的混合物室溫攪拌2小時。在冰浴上冷卻反應混合物，向其中滴加6g碘甲烷并將混合物室溫攪拌過夜。將反應混傾倒在水/冰混合物上，用乙醚提取，用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)掉溶劑。在H硅膠上層析純化殘留物并用DCM，再用DCM/MeOH(98/2；v/v)混合物洗脫。得到2.39g可結晶的油狀預期產(chǎn)物。B)2-(吡啶-4-基)異丁酰胺鹽酸化物將2.39g上述步驟中制得的化合物和10ml濃H2SO4溶液的混合物于100℃加熱15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入50g冰，加入濃NaOH溶液將混合物堿化到pH＝14，濾出無機鹽，用AcOEt再用DCM提取濾液，用MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)掉溶劑(F＝134℃，堿)。將所得到的產(chǎn)物溶解在丙酮中，加入鹽酸醚將混合物酸化至pH＝1并排出所形成的沉淀物。得到2.9g預期的產(chǎn)物。C)2-(哌啶-4-基)異丁酰胺鹽酸化物在60bar壓力下，將2.9g上述步驟中制得的化合物、1g PtO2和50ml MeOH的混合物氫化3天。在Celite上過濾除去催化劑，用MeOH洗滌并真空濃縮之。將殘留物重新置于乙腈中，排出所形成的沉淀物，用乙腈再用乙醚洗滌。得到2.5g預期的產(chǎn)物。F＞260℃。制備例3.22-(哌嗪-1-基)異丁酰胺鹽酸化物 A)2-(4-芐基哌嗪-1-基)-2-甲基丙腈混合4.5ml丙酮、20g無水MgSO4、10g N，N-二甲基乙酰胺，10g 1-芐基哌嗪和9.5g 2-羥基異丁腈并在強烈攪拌下將混合物45℃加熱48小時。將反應混合物傾倒在冰中并攪拌30分鐘。用乙醚提取混合物，用水將有機相洗滌幾次，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)掉溶劑。得到13g預期的產(chǎn)物。B)2-(4-芐基哌嗪-1-基)異丁酰胺二鹽酸化物110℃下將13g上述步驟中制得的化合物和130ml 90％H2SO4溶液的混合物迅速加熱30分鐘。冷卻至室溫后，將反應混合物倒到冰上，加入濃NH4OH溶液堿化到pH＝10并排出所形成的結晶產(chǎn)物。將此產(chǎn)物溶解在DCM中，用MgSO4干燥有機相并真空蒸發(fā)掉溶劑。將產(chǎn)物重新置于鹽酸醚中并排出所形成的沉淀物。得到9.5g預期的產(chǎn)物。C)2-(哌嗪-1-基)異丁酰胺二鹽酸化物室溫和大氣壓條件氫化1.3g上述步驟中制得的化合物和0.18g10％的披鈀炭在30ml 95％EtOH中的混合物。在Célite上過濾掉催化劑并真空濃縮濾液。得到0.6g預期的產(chǎn)物。制備例3.31-(哌嗪-1-基)環(huán)己羧基酰胺二鹽酸化物 A)1-(4-芐基哌嗪-1-基)環(huán)己腈混合5.7g環(huán)己酮、20g無水MgSO4、10g N，N-二甲基乙酰胺、10g芐基哌嗪和9.5g 2-羥基異丁腈，并在強烈攪拌下將混合物于45℃加熱48小時。將反應混合物倒入冰上并攪拌30分鐘。用乙醚提取混合物，用水將有機相洗幾次，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)掉溶劑。得到15g預期的產(chǎn)物。B)1-(4-芐基哌嗪-1-基)環(huán)己烷羧酸酰胺二鹽酸化物按照制備例3.2步驟B中所述的方法，由15g上述步驟中制得的化合物和50ml 90％H2SO4溶液制備該化合物。得到5.5g預期的產(chǎn)物。C)1-(哌嗪-1-基)環(huán)己烷羧酸酰胺二鹽酸化物按照制備例3.2步驟C中所述的方法，由2.3g上述步驟中制得的化合物，0.3g 10％的披鈀炭在30ml 95％EtOH中制備該化合物。得到1.6g預期的產(chǎn)物。制備例3.4N，N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)異丁酰二甲酸鹽 A)N，N-二甲基-2-(4-芐基哌嗪-1-基)異丁酰胺將油中的1.44g 60％氫化鈉分批加入到2.6g制備例3.2步驟B中制備的化合物(游離堿)在50ml無水THF中所形成的混合物內。然后滴1.3ml碘甲烷并室溫攪拌4小時。將反應混合物傾倒在水中，用乙醚提取，用MgSO4干燥有機相并真空蒸發(fā)掉溶劑。得到1.8g預期的產(chǎn)物。B)N，N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)異丁酰胺二甲酸鹽向1.8g上述步驟中制得的化合物在30ml MeOH中形成的溶液內加入2g甲酸銨和0.5g 5％的披鈀炭，并將混合物室溫攪拌4小時。在Célite上濾除催化劑并真空濃縮濾液。將殘留物重新置于AcOEt中，排出所形成的沉淀物，用AcOEt洗滌并干燥。得到1.2g預期的產(chǎn)物。制備例3.51-(哌嗪-4-基)環(huán)己烷羧酸酰胺鹽酸化物 A)1-(吡啶-4-基)環(huán)己腈將3g鹽酸吡啶-4-基乙腈在50ml DMF中的混合物冷卻到0℃，以小部分向其中加入2.6g 60％氫化鈉的油混物并將混合物室溫攪拌1.5小時。在冰浴上冷卻反應混合物，逐滴加入2.7ml 1，5-二溴戊烷并將所得混合物繼續(xù)室溫攪拌48小時。將反應混合物倒入飽和NH4Cl溶液中，用乙醚提取，用水洗滌有機相三次，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。在H硅膠上層析純化殘留物并先用DCM然后再用DCM/MeOH(98/2；v/v)混合物洗脫。得到2.5g預期的產(chǎn)物，F(xiàn)＝79℃。B)1-(吡啶-4-基)環(huán)己烷羧酸酰胺鹽酸化物將2.5g前述步驟中制得的化合物和15ml濃硫酸溶液的混合物于100℃加熱15分鐘。然后將反應混合物冷卻至室溫，將其傾入到冰上并加入濃NaOH溶液以堿化至pH＝14，排出所形成的沉淀物，用水洗滌并干燥。將所得到的產(chǎn)物溶解在丙酮中，加入鹽酸醚酸化至pH＝1，室溫攪拌30分鐘并排出所形成的沉淀物。得到3g預期的產(chǎn)物，F(xiàn)＝224℃(分解)。C)1-(哌啶-4-基)環(huán)己烷羧酸酰胺鹽酸化物將2.9g上述步驟中制得的化合物、0.5g PtO2和50ml MeOH的混合物氫化3天(60℃，80bar壓力)。在Celite上過濾出催化劑并在真空下濃縮濾液。將殘留物重新置于乙腈中，室溫下攪拌1小時并排出所形成的沉淀物。得到2.7g預期的產(chǎn)物，F(xiàn)＝235℃。制備例3.61-(哌啶-4-基)環(huán)丙基羧酸酰胺鹽酸化物 A)1-(吡啶-4-基)環(huán)丙腈將3.5g吡啶-4-基乙腈，再將2.6ml 1，2-二溴乙烷加到2.5g氨基鈉在80ml DCM中形成的混合物內，并將所得到的混合物室溫攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，用AcOEt提取，用水洗滌有機相，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。在硅膠上層析純化殘留物并用DCM，再用DCM/MeOH梯度(99/1→95/5；v/v)混合物洗脫。得到2.5g預期的產(chǎn)物。B)1-(吡啶-4-基)環(huán)丙基羧酸酰胺鹽酸化物將2.5g上述步驟中制得的化合物與20ml 96％H2SO4溶液的混合物迅速加熱到100℃，并將混合物于100℃攪拌1小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒到冰上，加入20％NH4OH溶液中和至pH＝7，排出所形成的沉淀物，用水洗并干燥之。將沉淀物溶解在DCM中，加入鹽酸醚將混合物酸化至pH＝1并排出沉淀物。得到1.8g預期的產(chǎn)物。C)1-(哌啶-4-基)環(huán)丙基羧酸酰胺鹽酸化物將1.8g上述步驟中制得的化合物與0.6g PtO2在50ml MeOH中的混合物于80℃和100bar壓力下氫化15小時。在Célite上過濾掉催化劑，在真空下將濾液濃縮到5ml并加入乙腈，直到結晶。排出并干燥結晶后得到1.7g預期產(chǎn)物。制備例3.7N，N-二甲基-2-(哌啶-4-基)異丁酰胺鹽酸化物 A)1-芐基哌啶-4-羧酸乙酯將30g芐基溴滴加到25g異哌啶甲酸乙酯和25g K2CO3在125ml DMF中的混合物內，同時使反應混合物的溫度保持在25-30℃，然后將混合物室溫攪拌1小時。將反應混合物倒到1升冰-冷水上，用乙醚提取兩次，用水洗滌有機相，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。減壓下蒸餾所得到的油。得到29.2g預期的產(chǎn)物，Teb＝120-122℃(2.7Pa)。B)2-(1-芐基哌啶-4-基)丙-2-醇在氬氣氣氛下，將24.73g上述步驟中制得的化合物在100ml苯中形成的溶液滴加到200ml 1.5M的甲基鋰乙醚溶液(作為與溴化鋰的復合物)內，同時使介質的溫度保持在25-30℃，然后將混合物加熱回流48小時。將反應混合物冷卻至室溫后，將其倒入400ml在冰浴上預冷卻的飽和NH4Cl水溶液中。用乙醚將混合物提取三次，用MgSO4干燥合并的有機相并真空蒸發(fā)掉溶劑。將殘留物溶解在100ml丙酮中，將混合物冷卻到10℃，加入鹽酸醚酸化至pH＝1，排出所形成的沉淀物并用丙酮/乙醚(50/50；v/v)混合物洗滌。得到24.5g鹽酸化物形式的預期產(chǎn)物，F(xiàn)＝204℃。為了釋放出堿，在濃NaOH溶液中重新放置此鹽酸化物，用乙醚提取，用MgSO4干燥并真空蒸除溶劑。得到21g預期的產(chǎn)物，F(xiàn)＝66℃。C)2-(1-芐基哌啶-4-基)-2-甲基丙酸將5.98g 95％硫酸和4.42g 30％SO3的發(fā)煙硫酸的混合物冷卻到3℃，并向其中逐滴加入2g上述步驟中制得的化合物在1.55g 100％甲酸中形成的溶液，同時使溫度保持在10℃以下。3-5℃下將混合物攪拌2小時，然后使溫度回到室溫并將混合物室溫放置過夜。將反應混合物倒到冰上，加入濃NaOH溶液并加入濃NH4OH溶液將其調到pH＝6.5，用DCM提取三次，用MgSO4干燥合并的有機相并真空濃縮溶劑。將殘留物重新置于丙酮中，排出并干燥沉淀物。得到1.22g預期的產(chǎn)物，F(xiàn)＝195℃。D)N，N-二甲基-2-(1-芐基哌啶-4-基)異丁酰胺鹽酸化物將1.2g上述步驟中制得的化合物、0.8ml三乙胺、2.8ml 2M二甲胺的THF溶液，以及2.5g BOP在20ml DCM中的溶液的混合物室溫下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，將殘留物重新置于乙醚中，用水再用1N NaOH溶液，再用飽和NaCl溶液洗滌有機相，用MgSO4干燥并真空濃縮溶劑。在H硅膠上層析純化殘留物并用DCM再用DCM/MeOH的遞度(99/1→95/5；v/v)混合物洗脫。將所得到的產(chǎn)物溶解在丙酮中，加入鹽酸醚將混合物酸化至pH＝1，排出并干燥所形成的沉淀物。得到0.8g預期的產(chǎn)物，F(xiàn)＝229℃。E)N，N-二甲基-2-(哌啶-4-基)異丁酰胺鹽酸化物在大氣壓和室溫條件下，將0.8g上述步驟制得的化合物和0.2g10％披鈀炭在20ml MeOH中的混合物氫化過夜。在Célite上過濾除去催化劑并在真空下濃縮濾液。將殘留物溶解在乙腈中，加入乙醚，排出并干燥所形成的沉淀物。得到0.51g預期的產(chǎn)物，F(xiàn)＝258℃。制備例3.82-甲基-1-(嗎啉-4-基)-2-(哌啶-4-基)丙-1-酮鹽酸化物 A)2-(1-芐基哌啶-4-基)-2-甲基-1-(嗎啉-4-基)丙-1-酮鹽酸化物將1g制備例3.7的步驟C中制得的化合物和1.2ml亞硫酰氯在20ml 1，2-二氯乙烷中形成的混合物于80℃加熱3小時。真空下濃縮反應混合物，將如此得到的?；热芙庠?0ml DCM中，將此溶液加到0.7g嗎啉、1.6ml三乙胺在預先冷卻至0℃的20ml DCM中形成的混合物內，并將所得到的混合物室溫攪拌24小時。真空濃縮反應混合物，用乙醚提取殘留物，用1N NaOH再用水洗滌有機相，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。將所得到的產(chǎn)物溶解在丙酮中，加入鹽酸醚將混合物酸化至pH＝1，排出并干燥所形成的沉淀物。得到0.7g預期的產(chǎn)物。B)2-甲基-1-(嗎啉-4-基)-2-(哌啶-4-基)丙-1-酮鹽酸化物將0.7g上述步驟中制得的化合物、0.7g甲酸銨和0.2g 10％披鈀炭在10ml MeOH中的混合物室溫攪拌4小時。在Célite上過濾除去催化劑并真空濃縮濾液。將殘留物溶解乙腈中，加入乙醚，排出并干燥所形成的沉淀物。得到0.46g預期的產(chǎn)物，F(xiàn)＝225℃。
在冰浴上冷卻1.92g上述步驟中制得的化合物和0.94ml三乙胺在30ml DCM中的溶液，向其中逐滴加入0.57g甲磺酰氯在10mlDCM中的溶液，并將混合物攪拌5分鐘。真空下濃縮反應混合物，將殘留物重新置于水中，用AcOEt提取，用水、飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4干燥并在真空下蒸發(fā)掉溶劑。得到2.22g油狀預期產(chǎn)物。D)2-[2-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-(3，5-二甲基苯基)-乙?；鵠嗎啉二鹽酸鹽，一水合物，(-)異構體將1.1g上述實施例中制得的化合物，0.56g 1-環(huán)己基哌嗪和0.61g K2CO3在2ml DMF中的混合物80℃加熱3小時。冷卻至室溫后，在反應混合物中加入冰水，用AcOEt提取，用水、飽和NaCl溶液洗滌有機相，用Na2SO4干燥并真空蒸發(fā)掉溶劑。在H硅膠上層析純化殘留物并用DCM/MeOH(100/3；v/v)混合物洗脫。將所得到的產(chǎn)物溶解在DCM中，加入鹽酸醚酸化至pH＝1，并在真空下濃縮混合物。在DCM/戊烷混合物中固結后得到0.51g預期的產(chǎn)物。αD20＝-28.7°(c＝1；MeOH)。1H NMRδ(ppm)0.7至2.45m18H；2.5至4.65m19H；6.4至7.8m6H；11.8s2H。
按照以上實施例中描述的方法，制備下列表I中羅列的本發(fā)明的化合物。表I (a)按照實施例4步驟B中所述的方法，由實施例4步驟A中制得的化合物和制備例3.2中制得的化合物制備該游離堿形式的化合物。
(b)按照實施例4步驟B中所述的方法，由實施例4步驟A中制得的化合物和制備例3.3中制得的化合物制備該游離堿形式的化合物。
(c)按照實施例5步驟D中所述的方法，由實施例5步驟C中制得的化合物和制備例3.2中制得的化合物制備該游離堿形式的化合物。
(d)按照實施例5步驟D中所述的方法，由實施例5步驟C中制得的化合物和制備例3.4中制得的化合物制備該游離堿形式的化合物。
(e)按照實施例5步驟D中所述的方法，由實施例5步驟C中制得的化合物和1-環(huán)乙基哌嗪制備該化合物。
(f)按照實施例4步驟B中所述的方法，由實施例4步驟A中制得的化合物和制備例3.6中制得的化合物制備該游離堿形式的化合物。
(g)按照實施例4步驟B中所述的方法，由實施例6步驟A中制得的化合物和制備例3.2中制得的化合物制備該游離堿形式的化合物。
將0.3g制備例3.1中制得的化合物和0.6g K2CO3在10ml乙腈中的混合物加熱回流3小時。濾出不溶性物質并真空濃縮濾液。將制備例3.1的產(chǎn)物以如此得到的游離堿形式溶解于20ml DCM中，加入0.77g實施例6步驟A中制得的化合物，再加入0.62g三乙酰氧基硼氫化鈉和8滴乙酸，并在氮氣環(huán)境下將混合物室溫攪拌過夜。加入10％Na2CO3溶液將反應混合物堿化至pH＝8，用DCM提取，用水將有機相洗滌三次，再用飽和NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥并真空蒸發(fā)除去溶劑。在H硅膠上層析純化殘留物并用DCM、再用DCM/MeOH(95/5；v/v)混合物洗脫。將所得到的產(chǎn)物溶解在AcOEt中，加入鹽酸醚將其酸化至pH＝1，排出并干燥所形成的沉淀物。得到0.5g預期的產(chǎn)物。αD20＝+29°(c＝0.5；MeOH)。1H NMRδ(ppm)1.0s6H；1.4至2.5m6H；2.5至4.4m15H；6.8至7.22s2H；7.3至8.1m6H；9.7至10.152s1H。
權利要求
1.下列結構式的化合物以及其與無機或有機酸形成的鹽，其溶劑化物和/或其水合物 其中-Ar代表用鹵原子一取代或二取代的苯基；(C1-C3)烷基；-X代表基團 ；基團 ；-R1代表氯原子、溴原子、(C1-C3)烷基或三氟甲基；-R2代表(C1-C6)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基；基團-CR4R5CONR6R7；-R3代表基團-CR4R5CONR6R7；-R4和R5代表選自甲基、乙基、正丙基和正丁基的同樣基團；-或者R4與R5連同它們所連接的碳原子一起構成(C3-C6)環(huán)烷基；-R6和R7各自代表氫；(C1-C3)烷基；-或者R6和R7連同它們所連接的氮原子一起構成選自1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基或全氫代-1-氮雜瞋基的雜環(huán)基。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中Ar代表3，4-二氯苯基。
3.根據(jù)權利要求1的化合物，其中取代基R1代表氯原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基。
4.根據(jù)權利要求1的化合物，其中X代表基團 基團中R2代表(C1-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基。
5.根據(jù)權利要求4的化合物，其中R2代表環(huán)戊基或環(huán)己基。
6.根據(jù)權利要求1的化合物，其中X代表基團 基團中R2代表基團-CR4R5CONR6R7。
7.根據(jù)權利要求6的化合物，其中R4和R5各自代表甲基，或與它們所連接的碳原子一起構成環(huán)己基。
8.根據(jù)權利要求6的化合物，其中R6和R7是相似的，并代表氫或甲基。
9.根據(jù)權利要求1的化合物，其中X代表基團 其中R3代表基團-CR4R5CONR6R7。
10.根據(jù)權利要求9的化合物，其中R4和R5各自代表甲基，或者與它們所連接的碳原子一起構成環(huán)己基或環(huán)丙基。
11.根據(jù)權利要求9的化合物，其中R6和R7是相似的并代表氫或甲基。
12.根據(jù)權利要求1的下列結構式的化合物及其與無機或有機酸形成的鹽、其溶劑化物和/或其水合物 其中-R1′代表氯原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基；-R2′代表環(huán)戊基或環(huán)己基。
13.根據(jù)權利要求1的下列結構式的化合物以及其與無機或有機酸形成的鹽、其溶劑化物和/或其水合物 其中-R1′代表氯原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基；-R4′和R5′各自代表甲基或者與它們所連接的碳原子一起構成環(huán)己基；-R6′和R7′是相似的并代表氫或甲基。
14.根據(jù)權利要求1的下列結構式的化合物以及其與無機或有機酸形成的鹽、其溶劑化物和/或其水合物 其中-R1′代表氯原子、甲基、乙基、異丙基或三氟甲基；-R4′和R5′各自代表甲基，或者連同它們所連接的碳原子一起構成環(huán)己基或環(huán)丙基；-R6′和R7′是相似的并代表氫或甲基。
15.根據(jù)權利要求1至14中任一項的結構式(I)、(I′)、(I″)或(I)的光學純形式的化合物。
16. 2-[2-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-[3，5-雙(三氟甲基)戊基]乙?；鵠嗎啉，(+)異構體，其鹽、其溶劑化物和/或其水合物。
17. 2-[2-[4-(1-氨基甲?；h(huán)己基)哌啶-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-[3，5-雙(三氟甲基)戊基]乙?；鵠嗎啉，(+)異構體，其鹽、其溶劑化物和/或其水合物。
18. 2-[2-[4-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)哌嗪-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鵠嗎啉，(+)異構體，其鹽、其溶劑化物和/或其水合物。
19. 2-[2-[4-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)哌啶-1-基]乙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-[2-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙?；鵠嗎啉，(+)異構體，其鹽、其溶劑化物和/或其水合物。
20.制備根據(jù)權利要求1的式(I)化合物、其鹽、其溶劑化物和/或其水合物的方法，其特征在于1a)將其中Ar具有如權利要求1中式(I)化合物所示的相同定義，且E代表氫或O保護基團的式(II)化合物 用其中R1具有如權利要求1中式(I)化合物所示的相同定義的，下列結構式的官能衍生物處理 以得到下列結構式的化合物 2a)任選地，當E代表保護基團時，經(jīng)酸或堿的作用除去之，以得到下列結構式的醇 3a)用其中Y代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基基團的下式化合物Y-SO2-Cl (V)處理步驟1a)或步驟2a)中得到結構式(IV，E＝H)的醇，以得到下列結構式的化合物 4a)用其中X具有如權利要求1式(I)化合物中所示定義的下列結構的化合物 處理式(VI)的化合物；5a)并且，任選地，將如此得到化合物轉化成其一種無機或有機酸鹽。
21.制備根據(jù)權利要求1的式(I)化合物、其鹽、其溶劑化物和/或其水合物的方法，其特征在于1b)用其中R1具有如權利要求1中式(I)化合物所示定義的下列結構式的官能衍生物 處理其中Ar具有如權利要求1中式(I)化合物所示之定義，E代表氫或O保護基團的下式化合物 以得到下列結構式的化合物 任選地，當E代表保護基團時，經(jīng)酸或堿的作用除去之，以得到下列結構式的醇 2b)氧化如此得到的結構式(IV，E＝H)的化合物，以制備下列結構式的化合物 3b)在酸存在下，用其中X具有如權利要求1中式(I)化合物所示的定義的下式化合物 處理式(VIII)的化合物，然后借助還原劑還原中間形成的亞銨鹽；4b)必要時將如此得到的化合物轉化成其一種無機或有機酸的鹽。
22.下列結構式的對映體純形式或外消旋形式的化合物 其中-Ar代表被鹵原子單取代或二取代的苯基；(C1-C3)烷基；-E代表氫或O保護基團；-R1代表氯原子、溴原子、(C1-C3)烷基或三氟甲基。
23.其中E代表氫的根據(jù)權利要求22的式(IV)化合物。
24.下列結構式的對映體純形式或外消旋形式的化合物 其中-Ar代表被鹵原子單取代或二取代的苯基；(C1-C3)烷基；-Y代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基基團；-R1代表氯原子、溴原子、(C1-C3)烷基或三氟甲基。
25.下列結構式的對映體純形式或外消旋形式的化合物 其中-Ar代表被鹵原子單取代或二取代的苯基；(C1-C3)烷基；-R1代表氯原子、溴原子、(C1-C3)烷基或三氟甲基。
26.含有作為活性成分的根據(jù)權利要求1至19中任何一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或其水合物之一的藥物組合物。
27.根據(jù)權利要求26的藥物組合物，其含有單位劑量形式的0.1至1000mg活性成分，其中活性成分是與至少一種藥用賦形劑混合的。
28.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物和/或水合物之一用于制備所有用來治療其中有物質P和/或人NK1受體參予的病理改變的藥物。
29.根據(jù)權利要求28的應用，其中包括用于制備用來治療呼吸、胃腸道、尿道、免疫或心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理改變，以及治療疼痛、偏頭痛、炎癥、惡心和嘔吐、皮膚病的藥物。
30.根據(jù)權利要求29的應用，其中包括用于制備用來治療阻塞性慢性支氣管炎、哮喘、尿失禁、應激性腸道綜合癥、局限性回腸炎、潰瘍性結腸炎、抑郁癥、焦慮和癲癇的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及對物質P的NK
文檔編號A61K31/5375GK1353698SQ00805508
公開日2002年6月12日 申請日期2000年3月21日 優(yōu)先權日1999年3月25日
發(fā)明者J·P·杜庫克斯, X·埃蒙茲-阿爾特, P·格伊勒, V·普羅伊托 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司