專利名稱：：氨基酰胺衍生物、其制備法、農(nóng)園藝用殺菌劑和殺菌方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及文獻(xiàn)中尚未記載的新型化合物氨基酰胺衍生物、其制備法、以其為有效成分的農(nóng)園藝用殺菌劑和殺菌方法。
背景技術(shù)：
：迄今為止，已知N1-[1-(2-呋喃基)乙基]-N2-苯氧碳酰-L-纈氨酰胺等氨基酰胺衍生物可用作有害生物防治劑(特開平3-153657號公報(bào)說明書)。此外，也已知N1-[1-(2-苯并[b]噻吩基)乙基]-N2-芐氧碳酰-L-纈氨酰胺、N2-叔丁氧碳酰-N1-[1-(3-氯-2-苯并呋喃基)乙基]-L-纈氨酰胺等氨基酰胺衍生物可用作殺菌劑(歐洲專利587110號公報(bào)說明書)。另一方面，殺菌劑若重復(fù)使用則會(huì)出現(xiàn)對該藥劑有抗性的細(xì)菌，因而不能顯示充分殺菌活性，而且從環(huán)境問題來看，對于能以低濃度高效率地防治有害菌的新型殺菌劑也有需求。發(fā)明公開本發(fā)明者等人為了開發(fā)殺菌活性比先有已知?dú)⒕鷦﹥?yōu)異的藥劑，合成了各種氨基酰胺衍生物，當(dāng)考察其生理活性時(shí)，發(fā)現(xiàn)在胺部分結(jié)合了苯并噻唑環(huán)、苯并噁唑環(huán)或苯并咪唑環(huán)的本發(fā)明化合物在低劑量時(shí)就有廣闊的殺菌譜，尤其對番茄疫病、馬鈴薯晚疫病、葡萄霜霉病、黃瓜霜霉病有優(yōu)異的殺菌活性，同時(shí)不會(huì)對有用作物造成任何危害，終于完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明是(1)如下通式所示的氨基酰胺衍生物，式中R1表示C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、苯基(該基也可以在至少一個(gè)位置上有相同或不同的鹵原子取代)或芐基，R2表示氫原子或甲基，X表示鹵原子、甲基、甲氧基、甲硫基、氰基或三氟甲基，Y表示C1～6烷基，A表示氧原子、硫原子或基(R3表示氫原子、C1～6烷基、C1～6烷氧甲基或酰基)，n表示0或1～3的整數(shù)，(2)如下通式所示的氨基酰胺衍生物的制備法，式中R1、R2、X、Y、A和n表示與上述相同的意義，其中包括使如下通式所示的氨基酰胺衍生物或其羧基已活化的衍生物式中R1和Y表示與上述相同的意義，必要時(shí)在催化劑和/或堿的存在下，與如下通式所示的胺類反應(yīng)的步驟，式中R2、X、A和n表示與上述相同的意義，(3)如下通式所示的氨基酰胺衍生物的制備法，式中R1、R2、X、Y、A和n表示與上述相同的意義，其中包括使如下通式所示的化合物式中Z表示鹵原子或R1OC(O)O-基，R1表示與上述相同的意義，必要時(shí)在堿的存在下，與如下通式所示的胺類或其鹽酸鹽等無機(jī)酸鹽或甲苯磺酸鹽等有機(jī)酸鹽反應(yīng)的步驟，式中R2、X、Y、A和n表示與上述相同的含義，(4)含有這些氨基酰胺衍生物作為有效成分的農(nóng)園藝用殺菌劑，知(5)使用殺菌有效量的這些氨基酰胺衍生物的農(nóng)園藝用有害菌殺菌方法。此外，以下說明本說明書中所用的術(shù)語的定義。烷基系指1～6個(gè)碳原子的直鏈或有支鏈的烷基，可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、異己基等。鹵原子系指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。環(huán)烷基系指3～8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，可以列舉諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。烷氧甲基系指1～6個(gè)碳原子的直鏈或有支鏈的烷氧甲基，可以列舉諸如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、異丙氧甲基、丁氧甲基、異丁氧甲基、仲丁氧甲基等。酰基系指乙?；?、苯甲?；?。通式[I]所示的本發(fā)明化合物分子內(nèi)可以有1或2個(gè)不對稱碳原子，這些化合物可以用適當(dāng)方法分離。因而存在各種非對映體和對映體，各純粹的非對映體、對映體以及這些的混合物也屬于本發(fā)明化合物。通式[I]中，作為較好的化合物，可以列舉R1為2～6個(gè)碳原子的直鏈或有支鏈的烷基或苯基、R2為氫原子或甲基、X為鹵原子Y為異丙基、A為硫原子、n為0或1、氨基酸為L構(gòu)型的化合物。特別好的化合物是N1-[(R)-1(6-氟-2-苯并噻唑基)乙基]-N2-異丙氧碳酰-L-纈氨酰胺。以下將通式[I]所示的本發(fā)明化合物的代表例列于表1中，但本發(fā)明不限于這些化合物。此外，化合物序號供以后的敘述參照。第1表第1表(續(xù))第1表(續(xù))第1表(續(xù))第1表(續(xù))第1表(續(xù))第1表中，化合物的氨基酸部分(*1)的立體排列除化合物35為DL構(gòu)型外，其余化合物均為L構(gòu)型。而另-個(gè)不對稱碳原子(*2)的立體排列，化合物3～4、化合物6～12、化合物17～21、化合物23、化合物32、化合物111為R構(gòu)型，化合物5、化合物13～14、化合物22、化合物24～31、化合物34～41、化合物43～48、化合物51～67、化合物69、化合物71～73、化合物75～77、化合物79～81、化合物83～94、化合物96～98、化合物100～103、化合105～107、化合物109～110、化合物112～117為RS構(gòu)型。以下說明通式[I]所示的本發(fā)明化合物的制備法。制備法A式中R1、R2、X、Y、A和n具有與上述相同的含義。本發(fā)明化合物[I]可以通過讓通式[II]所示的氨基酸衍生物或其羧基已活化的衍生物，必要時(shí)在催化劑和/或堿的存在下，與通式[III]所示的胺類反應(yīng)來制備。在這個(gè)反應(yīng)中，作為通式[II]所示氨基酸衍生物的羧基已活化的衍生物，可以列舉諸如酰氯等酰鹵，通式[II]所示氨基酸衍生物2分子脫水縮合生成的酐，通式[II]所示氨基酸衍生物與其它酸或O-烷基羧酸等生成的混酐，對硝基苯酯、2-四氫吡喃酯和2-吡啶酯等活化的酯類等。此外，這個(gè)反應(yīng)也可以用N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N′-碳酰二咪唑、氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓等縮合劑進(jìn)行。這個(gè)反應(yīng)通常是在溶劑中進(jìn)行的。作為可以使用的溶劑，只要是不妨礙反應(yīng)進(jìn)行的溶劑就可以，例如，可以列舉戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、石油醚、揮發(fā)油、苯、甲苯、二甲苯等烴類，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯苯等鹵代烴類，二乙基醚、二異丙基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類，丙酮、甲乙酮、甲基·異丙基酮、甲基·異丁基酮等酮類、乙酸甲酯、乙酸乙酯等乙酸酯類，乙腈、丙腈、芐腈等腈類，還可以使用二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、環(huán)丁砜等非質(zhì)子傳遞性極性溶劑，以及從這些選擇的溶劑組合而成的混合溶劑。作為堿，一般用于這種類型反應(yīng)的堿，全部可以使用。例如，可以列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，氫氧化鈣等堿土金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，還可以列舉三乙胺、三甲胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基哌啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.01壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]+-碳-7-烯(DBU)等有機(jī)堿等，較好的，可以列舉三乙胺、吡啶、N-甲基哌啶等叔胺類。作為催化劑，可以列舉諸如4-二甲胺基吡啶、1-羥基苯并三唑、N，N-二甲基甲酰胺等。反應(yīng)溫度可以在-75℃～100℃的范圍、較好在-60℃～40℃的范圍進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間較好是1～20小時(shí)。以下說明這種制備中使用的原料化合物的制備法。首先，通式[II]所示的化合物，可以通過諸如讓L-纈氨酸與草酸二叔丁酯在碳酸氫鈉存在下反應(yīng)，以N-叔丁氧碳酰-L-纈氨酸形式來制備。此外，還可以通過讓DL-纈氨酸與芐氧碳酰氯在碳酸氫鈉存在下反應(yīng)，以N-芐氧碳酰-DL-纈氨酸形式來制備。這些是已知的方法[有機(jī)化學(xué)方法(MethodenderOrganischenChemie)第15卷第2期第2頁，GeorgThiemeVerlagStuttgart(1974年)；氨基酸化學(xué)(ChemistryoftheAminoAcids)第2卷第891頁，JohnWiley&amp;Sons，N.Y.(1964年)；美國化學(xué)會(huì)志(JournaloftheAmericanChemicalSociety)第79卷第4686頁(1957年)]。此外，這種氨基酸衍生物的羧基已活化的原料化合物，例如、混酐，可以通過讓通式[II]所示的氨基酸衍生物與新戊酰氯在有機(jī)堿類存在下反應(yīng)來制備。對硝基苯酯可以通過讓通式[II]所示的氨基酸衍生物與對硝基苯酚在縮合劑存在下反應(yīng)來制備。這些是已知的方法[有機(jī)化學(xué)方法(MethodenderOrganischenChemie)第15卷第2期第2頁，GeorgThiemeVerlagStuttgart(1974年)；ChemischeBerichte第38卷第605頁(1905年)；美國化學(xué)會(huì)志(JournaloftheAmericanChemicalSociety)第74卷第676頁(1952年)；美國化學(xué)會(huì)志(JoumaloftheAmericanChemicalSociety)第86卷第1839頁(1964年)]。此外，通式[III]所示的縮合雜環(huán)衍生物可以按照諸如以下反應(yīng)式來制備原料制備法A式中X、A和n表示與上述相同的意義。進(jìn)而，化合物[III]還可以按照以下反應(yīng)式來制備原料制備法B式中R2、X、A和n表示與上述相同的意義，R3表示氫原子或烷基，Ac表示乙?；?；原料制備法C式中R2、X、A和n表示與上述相同的意義。通式[III]所示的化合物還可以通過讓通式[VIII]所示的氨基酸氨基受保護(hù)的化合物或其羧基已活化的化合物，必要時(shí)在催化劑和/或堿的存在下，與通式[IX]所示的苯胺類反應(yīng)，然后脫除氨基酸的氨基保護(hù)基來制備。這種脫除可以采用眾所周知的方法，例如，接觸還原法或用液體氟化氫、磺酸類、氯化氫、溴化氫、甲酸等酸處理的方法。原料制備法D式中R2、X和n表示與上述相同的意義，A表示硫原子。通式[III-1]所示的化合物可以通過讓通式[VIII]所示的氨基酸氨基受保護(hù)的化合物或其羧基已活化的化合物，必要時(shí)在催化劑和/或堿的存在下，與通式[X]所示的氨基苯基二硫化物類反應(yīng)，然后用還原劑還原，再脫除氨基酸的氨基保護(hù)基來制備。這種脫除可以采用眾所周知的方法，例如，接觸還原法或用液體氟化氫、磺酸類、氯化氫、溴化氫、甲酸等酸處理的方法。在這些原料制造法中，作為通式[VIII]所示的氨基酸的氨基保護(hù)基，可以列舉諸如叔丁氧碳?；蚱S氧碳?；劝被姿狨バ捅Ｗo(hù)基，甲?；蜞彵蕉柞；弱；捅Ｗo(hù)基，和三苯甲基等烷基型保護(hù)基等。另一方面，作為羧基已活化的化合物，可以列舉諸如酰氯等酰鹵，通式[VIII]所示的氨基酸衍生物2分子脫水縮合的酐，通式[VIII]所示的氨基酸衍生物與其它酸或O-烷基羧酸等生成的混合酐，對硝基苯酯、2-四氫呋喃酯、2-吡啶酯等活化酯類。此外，原料制備法C和D也可以使用N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N′-碳酰二咪唑、氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓等縮合劑進(jìn)行。制備法B式中R1、R2、X、Y、A和n表示與上述相同的意義，Z表示鹵原子或R1OC(O)O-基。本發(fā)明化合物[I]可通過讓通式[IV]所示的化合物，必要時(shí)在堿的存在下，與通式[V]所示的胺類或其鹽酸鹽等無機(jī)鹽或甲苯磺酸鹽等有機(jī)鹽反應(yīng)來制備。這個(gè)反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。作為可以使用的溶劑，只要是不妨礙反應(yīng)的溶劑就可以，例如，戊烷、己烷、庚烷、環(huán)己烷、石油醚、揮發(fā)油、苯、甲苯、二甲苯等烴類，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯苯等鹵代烴類，二乙基醚、二異丙基醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二噁烷等醚類，丙酮、甲乙酮、甲基·異丙基酮、甲基·異丁基酮等酮類、乙酸甲酯、乙酸乙酯等乙酸酯類，乙腈、丙腈、芐腈等腈類，二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、環(huán)丁砜等非質(zhì)子傳遞性極性溶劑，水，和從這些選擇的溶劑組合而成的混合溶劑。作為堿，一般可用于這種類型反應(yīng)的，全部可以使用。例如，可以列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物，氫氧化鈣等堿土金屬氫氧化物，碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽類，以及三乙胺、三甲胺、N，N-二甲基苯胺、N-甲基嗎啉、吡啶、N-甲基哌啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]+-碳-7-烯(DBU)等有機(jī)堿等，較好的，可以列舉三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、N-甲基哌啶等叔胺類。反應(yīng)溫度在-20℃～100℃的范圍，較好在-20℃～40℃的范圍。反應(yīng)時(shí)間較好是30分～20小時(shí)。以下說明這種制備中使用的原料化合物的制備法。通式[V]所示的縮合雜環(huán)衍生物，可以諸如讓用制備法A的方法合成的化合物[I]的氨基甲酸酯類，用脫除氨基酸的氨基保護(hù)基的一般已知方法例如接觸還原法或用液體氟化氫、磺酸類、氯化氫、溴化氫、甲酸等酸處理來制備。此外，通式[IV]所示的化合物可以諸如從適當(dāng)?shù)拇碱惢虮椒宇惻c光氣制備。以下說明通式[III]所示的原料化合物的制備例。參考例1(R，S)-1-(5-氟-2-苯并咪唑基)乙胺的制備2-乙酰-5-氟苯并咪唑31.4g溶解在甲醇500ml中，向其中添加乙酸銨135.8g和氰基硼氫化鈉7.8g，在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。此反應(yīng)液在減壓下濃縮后，用濃鹽酸調(diào)至酸性，用二乙基醚萃取。有機(jī)層進(jìn)行水洗、用無水硫酸鈉干燥后、在減壓下蒸出溶劑。所得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到目的物6.2g(收率20％)。H1-NMR(CDCl3，δ)1.57(3H、d)4.39(1H、q)5.10(3H、bs)7.08～7.52(3H、m)參考例2(R)-1-(4-氯-2-苯并噻唑基)乙胺的制備N-叔丁氧碳酰-D-丙氨酸20.5g溶解在四氫呋喃200ml中，向其中緩緩(每次少許)添加N，N′-碳酰二咪唑18.4g，在室溫下攪拌30分鐘。向此反應(yīng)液中添加2-氨基-3-氯硫代苯酚16.5g，回流3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層進(jìn)行水洗，然后用無水硫酸鈉干燥后，在減壓下蒸出溶劑。所得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到(R)-N-叔丁氧碳酰-1-(4-氯-2-苯并噻唑基)乙胺16.8g(熔點(diǎn)95～96℃)。進(jìn)而，把這樣得到的結(jié)晶10g溶解在二氯甲烷50ml中，在室溫下通入氯化氫氣體3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，此反應(yīng)液用水萃取。所得到的水層用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至堿性，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層進(jìn)行水洗，然后用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸出溶劑。所得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到目的物5.7g(收率84％)。H1-NMR(CDCl3，δ)1.60(3H、d)1.89(2H、s)4.55(1H、q)7.17～7.76(3H、m)參考例3(R)-1-(6-甲基-2-苯并噻唑基)乙胺的制備N-叔丁氧碳酰-D-丙氨酸12.8g溶解在四氫呋喃100ml中，向其中緩緩(每次少許)添加N，N′-碳酰二咪唑11.5g，攪拌30分鐘。向此反應(yīng)液中添加2-氨基-5-甲基苯基二硫化物8.9g，回流3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液移至冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層進(jìn)行水洗，然后用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸出溶劑。然后，所得到的2-[N-(N′-叔丁氧碳酰-D-丙氨酰)〕氨基-5-甲基苯基二硫化物以未精制的原樣溶解在四氫呋喃100ml中，緩緩(每次少許)添加氫化鋰鋁1.2g，在室溫下攪拌15小時(shí)。此反應(yīng)液移至10％鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸出溶劑。所得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到(R)-N-叔丁氧碳酰-1-(6-甲基-2-苯并噻唑基)乙胺3g(熔點(diǎn)101～104℃)。然后，把這樣得到的結(jié)晶溶解在二氯甲烷30ml中，在室溫下通入氯化氫氣體3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，此反應(yīng)液在減壓下蒸出溶劑。向殘?jiān)刑砑语柡吞妓釟溻c水溶液調(diào)至堿性，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層進(jìn)行水洗，用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸出溶劑。所得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜法精制，得到目的物1.3g(收率11％)。H1-NMR(CDCl3，δ)1.59(3H、d)1.90(2H、s)2.42(3H、s)4.45(1H、q)7.05～7.90(3H、m)以下說明通式(V)所示的原料化合物的制備例。參考例4N1-[(R)-1-(2-苯并噻唑基)乙基]-L-纈氨酰胺的制備N2-叔丁氧碳酰-N1-[(R)-1-(2-苯并噻唑基)乙基]-L-纈氨酰胺0.6g溶解在二氯甲烷20ml中，在室溫下通入氯化氫氣體1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加水50ml，激烈攪拌。水層用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至堿性，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層進(jìn)行水洗，用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸出溶劑，得到目的物0.44g(收率100％)。H1-NMR(CDCl3，δ)0.93(6H、t)1.59(2H、s)1.69(3H、d)2.33(1H、m)3.28(1H、d)5.49(1H、dq)7.16～8.03(4H、m)8.13(1H、bs)發(fā)明最佳實(shí)施形態(tài)以下具體說明本發(fā)明化合物的制備法。制備例1N1-[(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙基]-N2-異丙氧碳酰-L-纈氨酰胺(化合物序號4)的制備在二氯甲烷25ml中溶解N-異丙氧碳酰-L-纈氨酸0.8g，在-20℃添加N-甲基哌啶0.4g，并在這個(gè)溫度攪拌10分鐘。然后，在-20℃向此混合物中添加氯甲酸異丁酯0.6g，在-20℃～-10℃攪拌1小時(shí)。在-60℃向此反應(yīng)液中添加(R)-1-(6-氟-2-苯并噻唑基)乙胺0.8g后，撤去冷浴，攪拌直至回升到室溫。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次用水、5％碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸出溶劑。所得到的粗結(jié)晶用硅膠柱色譜法精制，得到白色粉末狀目的物0.95g(收率63％)。制備例2N1-[(R)-1-(4-氯-2-苯并噻唑基)乙基]-N2-異丙氧碳酰-L-纈氨酰胺(化合物序號7)的制備二氯甲烷50ml中溶解N-異丙氧碳酰-L-纈氨酸0.96g，在-20℃添加N-甲基哌啶，并在這個(gè)溫度攪拌10分鐘。然后，在-20℃向此混合物中添加氯甲酸異丁酯0.6g，并在這個(gè)溫度攪拌30分鐘。在-60℃向此反應(yīng)液中添加(R)-1-(4-氟-2-苯并噻唑基)乙胺1.0g后，撤去冷浴，在室溫下攪拌15小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次用水、5％碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸出溶劑。所得到的粗結(jié)晶用硅膠柱色譜法精制，得到無色粉末狀目的物0.35g(收率19％)。制備例3N2-叔丁氧碳酰-N1-[(R)-1-(6-氯-2-苯并噻唑基)乙基]-L-纈氨酰胺(化合物序號21)的制備在二氯甲烷50ml中溶解N-叔丁氧碳酰-L-纈氨酸0.8g，在-20℃添加N-甲基哌啶0.37g，并在這個(gè)溫度攪拌10分鐘。然后，在-20℃向此混合物中添加氯甲酸異丁酯0.51g，并在此溫度攪拌30分鐘。在-60℃向此反應(yīng)液中添加(R)-1-(6-氯-2-苯并噻唑基)乙胺0.8g后，撤去冷浴，在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次用水、5％碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，減壓下蒸出溶劑。所得到殘?jiān)拇纸Y(jié)晶用硅膠柱色譜法精制，得到無色棱晶狀結(jié)晶的目的物1.3g(收率87％)。制備例4N2-叔丁氧碳酰-N1-[1-(5-氟-2-苯并咪唑基)乙基]-L-纈氨酰胺(化合物序號24)的制備在二氯甲烷100ml中溶解N-叔丁氧碳酰-L-纈氨酸2.4g，在-20℃添加N-甲基哌啶1.1g，在此溫度攪拌10分鐘。然后，在-20℃向此混合物中添加氯甲酸異丁酯1.5g，在此溫度攪拌30分鐘。在-60℃向此反應(yīng)液中添加1-(5-氟-2-苯并噻唑基)乙胺2.0g后，撤去冷浴，在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次用水、5％碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸出溶劑。所得到殘?jiān)拇纸Y(jié)晶用硅膠柱色譜法精制，得到無色針狀結(jié)晶的目的物2.5g(收率60％)。制備例5N1-[1-(2-苯并噻唑基)乙基]-N2-異丙氧碳酰-L-纈氨酰胺(化合物序號31)的制備在二氯甲烷40ml中溶解N-異丙氧碳酰-L-纈氨酸0.6g，在-20℃添加N-甲基哌啶0.3g，在此溫度攪拌10分鐘。然后，在-40℃向此混合物中添加氯甲酸異丁酯0.4g，并在-40℃～-15℃攪拌1小時(shí)。在-60℃向此反應(yīng)液中添加1-(2-苯并噻唑基)乙胺0.5g后，撤去冷浴，攪拌直至回升到室溫。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次用水、5％碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸出溶劑。所得到的粗結(jié)晶用硅膠柱色譜法精制，得到白色粉末狀目的物0.6g(收率59％)。制備例6N1-[1-(2-苯并噻唑基)乙基]-N2-異丙氧碳酰-L-纈氨酰胺(化合物序號57)的制備在二氯甲烷30ml中溶解N-異丙氧碳酰-L-纈氨酸0.6g，在-20℃添加N-甲基哌啶，在此溫度攪拌15分鐘。然后在-30℃向此混合物中添加氯甲酸異丁酯0.4g，并在-30℃～-20℃攪拌30分鐘。在-50℃向此反應(yīng)液中添加1-(2-苯并噻唑基)乙胺0.5g后，撤去冷浴，在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸出溶劑。所得到的粗結(jié)晶用硅膠柱色譜法精制，得到白色粉末狀目的物0.4g(收率39％)。制備例7N1-[(R)-1-(2-苯并噻唑基)乙基]-N2-異丙氧碳酰-L-纈氨酰胺(化合物序號32)的制備在二氯甲烷25ml中溶解N-異丙氧碳酰-L-纈氨酸1.5g，在-20℃添加N-甲基哌啶0.7g，在此溫度攪拌10分鐘。然后在-40℃向此混合物中添加氯甲酸異丁酯1.0g，并在-40℃～-15℃攪拌1小時(shí)。在-60℃向此反應(yīng)液中添加(R)-1-(2-苯并噻唑基)乙胺1.3g后，撤去冷浴，攪拌直至回升到室溫。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次用水、5％碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸出溶劑。所得到的粗結(jié)晶用硅膠柱色譜法精制，得到白色粉末狀目的物0.5g(收率19％)。制備例8N1-[1-(5-氯-2-苯并噻唑基)乙基]-N2-苯氧碳酰-L-纈氨酰胺(化合物序號91)的制備在二氯甲烷30ml中溶解N′-[1-(5-氯-2-苯并噻唑基)乙基]-L-纈氨酰胺鹽酸鹽0.4g，在-50℃添加N-甲基哌啶0.24g，在此溫度攪拌10分鐘。然后，在-50℃向此混合物中添加氯甲酸苯酯0.19g后，撤去冷浴，在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用水洗滌、用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸出溶劑。所得到的粗結(jié)晶用硅膠柱色譜法精制，得到白色粉末狀目的物0.35g(收率70％)。制備例9N2-叔丁氧碳酰-N1-[1-(1-甲基-2-苯并咪唑基)乙基]-L-纈氨酰胺(化合物序號65)的制備在二氯甲烷40ml中溶解N-叔丁氧碳酰-L-纈氨酸0.41g，在-20℃添加N-甲基哌啶0.19g，在此溫度攪拌10分鐘。然后，在-40℃向此混合物中添加氯甲酸異丁酯0.26g，并在-40℃～-15℃攪拌1小時(shí)。在-60℃向此反應(yīng)液中添加1-(1-甲基-2-苯并咪唑基)乙胺0.33g后，撤去冷浴，攪拌直至回升到室溫。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液依次用水、5％碳酸氫鈉水溶液、水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后，在減壓下蒸出溶劑。所得到的粗結(jié)晶用硅膠柱色譜法精制，得到白色粉末狀目的物0.53g(收率76％)。本發(fā)明的農(nóng)園藝用殺菌劑是含有通式[I]所示氨基酰胺衍生物作為有效成分的。在使用本發(fā)明化合物作為農(nóng)園藝用殺菌劑的情況下，可以以其原來的樣子使用，但較好的是根據(jù)其施用目的，把有效成分配制成適當(dāng)劑型的制劑再使用。通常可以用非活性的液體或固體載體稀釋有效成份，必要時(shí)向其中添加表面活性劑及其它成分，制成粉劑，可濕性粉劑、可乳化濃制劑、顆粒劑等制劑形態(tài)再使用。有效成分的配合比例可根據(jù)需要適當(dāng)選擇，在制成粉劑和顆粒劑的情況下0.1～20％(重量)、在制成可乳化濃制劑和可濕性粉劑的情況下5～80％(重量)是適當(dāng)?shù)摹Ｗ鳛檫m用載體，可以列舉諸如滑石粉、膨潤土、粘土、高嶺土、硅藻土、白碳黑、蛭石、消石灰、硅砂、硫銨、尿素等固體載體，異丙醇、二甲苯、環(huán)己酮、甲基萘等液體載體等。作為表面活性劑和分散劑，可以列舉諸如二萘基甲烷二磺酸鹽、醇硫酸酯鹽、烷基芳基磺酸鹽、木質(zhì)素磺酸鹽、聚氧乙烯二醇醚、聚氧乙烯烷基芳基醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單烷基化物等。作為助劑，可以列舉羧甲基纖維素等。這些制成了制劑的本發(fā)明農(nóng)園藝用殺菌劑可以稀釋成適當(dāng)濃度再噴灑，或直接施用。本發(fā)明農(nóng)園藝用殺菌劑的施用量因所使用的化合物種類、要防治的病害、病害發(fā)生趨勢、受害程度、環(huán)境條件、使用的劑型等而異。例如，在粉劑和顆粒劑原樣使用的情況下，以有效成分計(jì)，可以是每10公畝0.1g～5kg，較好的是在1g～1kg的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇。此外，在可乳化濃制劑和可濕性粉劑以液體形式使用的情況下，可以在0.1ppm～5,000ppm、較好在1～1,000ppm的范圍內(nèi)適當(dāng)選擇。本發(fā)明的農(nóng)園藝用殺菌劑可以用于種子處理、莖葉噴灑、土壤施用或水面施用等。用這種方法，可以防治屬于藻菌綱(Oomycetes)、子囊菌綱(Ascomycetes)、不完全菌綱(Deuteromycetes)、擔(dān)子菌綱(Basidiomycetes)的細(xì)菌及其它病原菌所引起的植物病害。以下列舉具體的菌名，但不限于這些。它們包括疫霉屬(Phytophthora)如番茄疫病菌(Phytophthorainfestans)，單軸霉屬(Plasmopara)如葡萄霜霉病菌(Plasmoparaviticola)，假霜霉屬(Pseudoperonospora)如黃瓜假霜霉病菌(Pseudoperonosporacubensis)。此外，本發(fā)明化合物必要時(shí)也可以與其它殺菌劑、殺蟲劑、除草劑、植物生長調(diào)節(jié)劑、肥料等混用。以下列舉本發(fā)明農(nóng)園藝用殺菌劑的代表性制劑例，具體說明制劑配制方法。以下說明中，％表示重量百分率。制劑例1粉劑化合物(1)2％、硅藻土5％和粘土93％均勻混合、粉碎、制成粉劑。制劑例2可濕性粉劑化合物(9)50％、硅藻土45％、二萘基甲烷二磺酸鈉2％和木質(zhì)素磺酸鈉3％均勻混合、粉碎、制成可濕性粉劑。制劑例3可乳化濃制劑(乳劑)化合物(18)30％、環(huán)己酮20％、聚氧乙烯烷基芳基醚11％、烷基苯磺酸鈣4％和甲基萘35％均勻溶解，制成可乳化濃制劑。制劑例4顆粒劑化合物(26)5％、月桂醇硫酸酯鈉2％、木質(zhì)素磺酸鈉5％、羧甲基纖維素2％和粘土86％均勻混合、粉碎。此混合物中加水20％、混煉，用擠壓式造粒機(jī)加工成14～32目顆粒狀，然后干燥、制成顆粒劑。發(fā)明效果本發(fā)明的農(nóng)園藝用殺菌劑對于番茄疫病、馬鈐薯晚疫病、葡萄霜霉病、黃瓜假霜霉病有極高的預(yù)防效果。此外，本發(fā)明的農(nóng)園藝用殺菌劑在病原菌侵入植物體內(nèi)之后進(jìn)行處理，在治療上也能發(fā)揮優(yōu)異的防治效果。另一方面，本發(fā)明的農(nóng)園藝用殺菌劑不會(huì)對作物產(chǎn)生藥害，還兼?zhèn)錆B透移動(dòng)性、殘效性、耐雨性優(yōu)異這樣的特征。以下列舉試驗(yàn)例，具體說明本發(fā)明農(nóng)園藝用殺菌劑能發(fā)揮的效果。此外，在試驗(yàn)中，使用歐洲專利587110號公報(bào)說明書中記載的化合物作為比較藥劑。比較藥劑AN2-叔丁氧碳酰-N′-[1-(1，3-二甲基-2-吲哚基)乙基]-L-纈氨酰胺比較藥劑BN2-叔丁氧碳酰-N′-[1-(3-甲基-2-吲哚基)乙基]-L-纈氨酰胺比較藥劑CN2-芐氧碳酰-N′-[1-(5-氯-1-甲基-2-吲哚基)乙基]-L-纈氨酰胺比較藥劑DN2-叔丁氧碳酰-N′-[1-(5-氯-3-甲基-2-苯并[b]噻吩基)乙基]-L-纈氨酰胺比較藥劑EN′-[1-(2-苯并[b]噻吩基)乙基]-N2-芐氧碳酰-L-纈氨酰胺比較藥劑FN2-叔丁氧碳酰-N′-[1-(3-氯-2-苯并呋喃基)乙基]-L-纈氨酰胺比較藥劑GN′-[1-(5-氯-2-苯并呋喃基)乙酯]-N2-甲氧碳酰-L-纈氨酰胺試驗(yàn)例1番茄疫病預(yù)防效果試驗(yàn)每個(gè)直徑12cm的陶盆中各移植一株番茄苗(品種Ponterosa)，在溫室內(nèi)培育。當(dāng)番茄苗的復(fù)葉生長到6～7個(gè)葉片時(shí)，按照制劑例2配制的可濕性粉劑用水稀釋成有效成分為500ppm，每盆噴灑20ml。附著在這種番茄苗上的藥液干燥后，噴霧接種番茄疫病菌(Phytophthorainfestans)的游動(dòng)孢囊懸浮液，在22℃的濕室內(nèi)靜置。接種4日后觀察各小葉的發(fā)病面積。按第2表的基準(zhǔn)評價(jià)發(fā)病度，從這種發(fā)病度及其相應(yīng)的葉數(shù)按以下計(jì)算式求出受害程度，再按以下計(jì)算式求出防治指數(shù)。結(jié)果列于第3表中。第2表第3表試驗(yàn)例2葡萄霜霉病預(yù)防效果試驗(yàn)在直徑12cm的陶盆中定植用插枝法培育的葡萄苗(品種巨峰)，在溫室內(nèi)培育。當(dāng)葡萄苗長出4～5葉時(shí)，按照制劑例2配制的可濕性粉劑用水稀釋成有效成分為500ppm，每盆噴灑20ml。附著在這種葡萄苗上的藥液干燥后，噴霧接種葡萄霜霉病菌(Plasmoparaviticola)的分生孢子懸浮液，在22℃的濕室內(nèi)靜置24小時(shí)。然后，將這種葡萄苗移至溫室內(nèi)使之發(fā)病，接種7日后再次在22℃的濕室內(nèi)靜置24小時(shí)，使之形成分生孢子。觀察各葉片形成了分生孢子的發(fā)病面積。按第2表的基準(zhǔn)評價(jià)發(fā)病度，從這種發(fā)病度及其相應(yīng)的葉數(shù)按上述計(jì)算式求出受害程度，再按上述計(jì)算式求出防治指數(shù)。結(jié)果列于第4表中。第4表試驗(yàn)例3黃瓜假霜霉病預(yù)防效果試驗(yàn)在每個(gè)9cm×9cm聚氯乙烯制盆中各播種10粒黃瓜種子(品種相模半白)，在溫室內(nèi)培育7天。按照制劑例2配制的可濕性粉劑用水稀釋成有效成分為500ppm，對長出了子葉的黃瓜幼苗每盆噴灑10ml。附著在這種黃瓜幼苗上的藥液干燥后，噴霧接種黃瓜假霜霉病菌(Pseudoperonosporacubensis)的分生孢子懸浮液，在22℃的濕室內(nèi)靜置24小時(shí)。然后，把這種黃瓜幼苗移至溫室內(nèi)，接種7日后觀察全盆的發(fā)病面積。按第5表的基準(zhǔn)評價(jià)。結(jié)果列于第6表中。第5表<p>第6表</tables>試驗(yàn)例4黃瓜假霜霉病治療效果試驗(yàn)在每個(gè)9cm×9cm聚氯乙烯制盆中各播種10粒黃瓜種子(品種相模半白)，在溫室內(nèi)培育7天。對長出了子葉的黃瓜幼苗噴霧接種黃瓜假霜霉病菌(Pseudoperonosporacubensis)的分生孢子懸浮液，在22℃的濕室內(nèi)靜置24小時(shí)。然后，把這種黃瓜幼苗從22℃的濕室內(nèi)移出，使附著在黃瓜幼苗上的水滴干燥。按照制劑例2配制的可濕性粉劑周水稀釋成有效成分為500ppm，每盆噴灑10ml。然后移至溫室內(nèi)，接種7日后觀察全盆的發(fā)病面積。按第5表的基準(zhǔn)評價(jià)。結(jié)果列于第7表中。第7表權(quán)利要求1.如下通式所示的氨基酰胺衍生物式中R1表示C1～6烷基、C3～8環(huán)烷基、苯基(該基也可以在至少一個(gè)位置上有相同或不同的鹵原子取代)或芐基，R2表示氫原子或甲基，X表示鹵原子、甲基、甲氧基，甲硫基、氰基或三氟甲基，Y表示C1～6烷基、A表示氧原子、硫原子或基(R3表示氫原子、C1～6烷基、C1～6烷氧甲基或?；?，n表示0或1～3的整數(shù)。2.權(quán)利要求1的氨基酰胺衍生物，其中R1是C1～6烷基，R2是氫原子或甲基，X是鹵原子、甲基或甲氧基，Y是C1～6烷基、A是氧原子、硫原子或-NR3基(R3表示氫原子或?；?，n是0或1～3的整數(shù)。3.權(quán)利要求1的氨基酰胺衍生物，其中R1是異丙基，R2是甲基，X是氟原子，Y是異丙基，A是硫原子，n是1。4.如下通式所示的氨基酰胺衍生物的制備法，式中R1、R2、X、Y、A和n表示與權(quán)利要求1相同的含義，其中包括使如下通式所示的氨基酰胺衍生物或其羧基已活化的衍生物，式中R1和Y表示與權(quán)利要求1相同的含義，必要時(shí)在催化劑和/或堿的存在下，與如下通式所示的胺類反應(yīng)的步驟，式中R2、X、A和n表示與權(quán)利要求1相同的含義。5.如下通式所示的氨基酰胺衍生物的制備法，式中R1、R2、X、Y、A和n表示與權(quán)利要求1相同的含義，其中包括使如下通式所示的化合物，式中Z表示鹵原子或R1OC(O)O-基，R1表示與權(quán)利要求1相同的含義，必要時(shí)在堿的存在下，與如下通式所示的胺類或其鹽酸鹽等無機(jī)酸鹽或甲苯磺酸鹽等有機(jī)酸鹽反應(yīng)的步驟，式中R2、X、Y、A和n表示與權(quán)利要求1相同的含義。6.農(nóng)園藝用殺菌劑，其中含有權(quán)利要求1、2或3中所述的氨基酰胺衍生物作為有效成分。7.農(nóng)園藝用有害菌殺菌方法，其中使殺菌有效量的權(quán)利要求1、2或3中所述的氨基酰胺衍生物。全文摘要通式(1)所示的氨基酰胺衍生物、含有此類衍生物作為有效成分的農(nóng)園藝用殺菌劑和使用有效量的此類衍生物的農(nóng)園藝用有害菌殺菌方法，式(1)中R文檔編號A01N47/22GK1154694SQ9519449公開日1997年7月16日申請日期1995年5月23日優(yōu)先權(quán)日1994年8月3日發(fā)明者柴田卓,杉山和彥,米倉范久,境潤悅,小芳幸,林茂申請人:久美藍(lán)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社,井原化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社