專利名稱：作為mGluR5 正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的鄰芐基煙酰胺的制作方法
作為mGluR5正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的鄰芐基煙酰胺相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用該申請(qǐng)要求于2009年9月21日提交的美國(guó)申請(qǐng)第61/244，417號(hào)的權(quán)益，該美國(guó)申請(qǐng)通過引用以其整體并入本文。確認(rèn)本發(fā)明是在政府資助下進(jìn)行的，即國(guó)立神經(jīng)病及中風(fēng)研究所(NINDS)授予的基金編號(hào)5R01NS031373-15以及國(guó)家精神衛(wèi)生研究所(NMH)授予的基金編號(hào)5R01MH073676-04。美國(guó)政府對(duì)本發(fā)明擁有一定的權(quán)利。
背景技術(shù)：
L-谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常出現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)，其在大量生理過程中起作用。谷氨酸依賴性刺激受體分成兩個(gè)主要組。第一主要組形成配體受控的離子通道。第二主要組是代謝型谷氨酸受體(mGluR)，其屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族。包括mGluR5在內(nèi)的代謝型谷氨酸受體參與很多生物學(xué)功能，表明mGluR5受體在哺乳動(dòng)物的多種疾病過程中有潛在作用。代謝型谷氨酸受體的配體可用于治療或預(yù)防與谷氨酸功能紊亂相關(guān)的急性和/或慢性和/或神經(jīng)和/或精神病癥，諸如精神病、精神分裂癥、年齡相關(guān)的認(rèn)知減退等。選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑是本身不直接激活受體的化合物，但是這些化合物的結(jié)合會(huì)增加谷氨酸位點(diǎn)激動(dòng)劑在其胞外N-端結(jié)合部位的親和性。正變構(gòu)調(diào)節(jié)(增強(qiáng))因此是一種有吸引力的增強(qiáng)適當(dāng)?shù)纳硎荏w激活的機(jī)制。遺憾的是，缺乏mGluR5受體的選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。此外，常規(guī)的mGluR5受體調(diào)節(jié)劑通常缺乏令人滿意的水溶性并展示差的口服生物利用度。因此，對(duì)可克服這些缺陷并有效提供mGluR5受體的選擇性正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的方法和組合物存在需求。概述按照本發(fā)明的目的，如本文所實(shí)施并廣泛描述的，本發(fā)明在一個(gè)方面涉及代謝型谷氨酸受體亞型5(mGluR5)的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(即，增效劑)的化合物、其制備方法、包含所述化合物的藥物組合物以及利用所述化合物治療與谷氨酸功能紊亂相關(guān)的神經(jīng)和精神病癥的方法。公開了治療哺乳動(dòng)物中與谷氨酸功能紊亂相關(guān)的神經(jīng)和/或精神病癥的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少一種具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物的步驟
權(quán)利要求
1.一種具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物
2.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1是任選取代的Cl至C9烷基，所述Cl至C9烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、環(huán)戊基、正己基、異己基、仲己基、二甲基丁基、環(huán)己基、庚基、環(huán)庚基、辛基、環(huán)辛基、壬基和環(huán)壬基。
3.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1是任選取代的芳基，所述芳基選自苯基和被1-3個(gè)獨(dú)立選自下述的基團(tuán)取代的苯基鹵化物、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、疊氮基、Cl至C4烷氧基、巰基、Cl至C4烷基磺?；虲l至C4氨磺酰。
4.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1是任選取代的雜芳基，所述雜芳基選自噁唑基、異噁唑基、批唑基、呋喃基、批喃基、咪唑基、苯硫基、批啶基、噠嗪基、嘧啶基、批嗪基、三嗪基、四嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、吲唑基、喹啉基、1，5-二氮雜萘基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基和苯并三唑基。
5.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R3以一個(gè)選自下述的非氫取代基存在C1至C4烷基、Cl至C4鹵烷基、鹵化物、羥基、三氟甲基、氰基、Cl至C4烷氧基、巰基、Cl至C4烷基磺酰基、Cl至C4氨甲酰和Cl至C4氨磺酰。
6.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R3是三氟甲基。
7.如權(quán)利要求I所述的化合物，具有由下式表示的結(jié)構(gòu)
8.如權(quán)利要求I所述的化合物，具有由下式表示的結(jié)構(gòu)
9.如權(quán)利要求I所述的化合物，具有由下式表示的結(jié)構(gòu)
10.如權(quán)利要求I所述的化合物，具有由下式表示的結(jié)構(gòu)
11.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R4和R5是氫。
12.如權(quán)利要求I所述的化合物，其中R1具有由下式表示的結(jié)構(gòu)
13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中對(duì)于mGluR5的正變構(gòu)調(diào)節(jié)，所述化合物的ー個(gè)對(duì)映體具有比相反對(duì)映體低約三倍的EC5Q。
14.一種用于在哺乳動(dòng)物中治療與谷氨酸功能紊亂相關(guān)的神經(jīng)和/或精神病癥的方法，包括向所述哺乳動(dòng)物施用治療有效量的至少ー種具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述病癥是與mGluR5功能紊亂相關(guān)的神經(jīng)和/或精神病癥。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述病癥選自癡呆、譫妄、遺忘障礙、年齡相關(guān)的認(rèn)知減退、精神分裂癥、包括精神分裂癥、精神分裂癥樣病癥、情感分裂性障礙、妄想性障礙、短期性精神障礙在內(nèi)的精神病、藥物相關(guān)病癥、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇、舞蹈病、疼痛、偏頭痛、糖尿病、肌張力障礙、肥胖、進(jìn)食障礙、腦水腫、睡眠障礙、嗜睡癥、焦慮、情感障礙、驚恐發(fā)作、單相抑郁、雙相性精神障礙和精神病性抑郁癥。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述化合物具有由下式表示的結(jié)構(gòu)
18.一種制備化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或N-氧化物的方法，包括使具有由下式表示的結(jié)構(gòu)的第一化合物
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中反應(yīng)是在氫化鈉存在下的親核取代反應(yīng)。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所提供的化合物具有由下式表示的結(jié)構(gòu)
全文摘要
在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及鄰芐基煙酰胺類似物、其衍生物以及相關(guān)化合物，其可用作代謝型谷氨酸受體亞型5(mGluR5)的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑；制備所述化合物的合成方法；包含所述化合物的藥物組合物；以及利用所述化合物及組合物治療與谷氨酸功能紊亂相關(guān)的神經(jīng)與精神病癥的方法。
文檔編號(hào)A01N43/40GK102638979SQ201080052397
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2010年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月21日
發(fā)明者C·D·韋弗, C·W·林德斯列, P·杰弗里·康恩, R·威廉斯, 喬斯·曼紐爾·巴托洛梅-內(nèi)夫雷達(dá), 周亞, 格雷戈里·詹姆斯·麥克唐納, 肖恩·R·斯托弗 申請(qǐng)人:楊森一希拉克公司, 范德比爾特大學(xué)